Эпилептические припадки редки и купируются пнутривенным введением диазепама и фенитоина. Экстрапирамидные эффекты лечат пероральным, внутривенным или внутримышечным назначением фенгидрамина или бензтропина; последний столь же эффективен, как первый, но вызывает меньше побочных эффектов.
Нейролептический злокачественный синдром лечится стандартными мерами, нормализующими температуру тела. Кроме того, в описанных случаях успешно применялись повторные пероральные или парентеральные дозы дантролена, практически без побочных эффектов или риска. Таким образом, он вполне заслуживает эмпирического применения при этом зачастую летальном расстройстве.
Для компенсации антихолинергического эффекта фенотиазинов применялся ингибитор холинэстеразы физостигмин. По слухам, им купировались эпилептические припадки, аритмия, гипотензия и угнетение ЦНС, однако об исследованиях с контролем или о крупных сериях наблюдений никогда не сообщалось. Что касается физостигмина, его использование связано с рядом серьезных, потенциально летальных и хорошо документированных осложнений. Он имеет короткий период полураспада (30 минут) и очень небольшую дистанцию между терапевтическими и токсическими эффектами. Основной побочной реакцией является возникновение судорог, но часто сообщается также о брадикардии, аритмии и даже асистолии. Поскольку смертность вследствие передозировки фенотиазина при условии хорошего и только поддерживающего лечения очень низка, этот непредсказуемый и опасный препарат следует применять только в тех случаях, когда на него возлагаются последние надежды.
II. Литий
С 1970 году в США разрешено применение карбоната лития для лечения биполярных (маниакально-депрессивных) расстройств. Его терапевтический индекс низок, т.е. разница между адекватной и токсичной дозами очень невелика. Тяжелое и острое отравление литием может представлять опасность для жизни.
1. Фармакологические свойства
После однократного введения пероральной дозы одновалентный катион лития, образующийся при диссоциации его карбоната, всасывается на 99 %. Пик всасывания отмечается через 1—4 часа после приема, а полное всасывание — через 8 часов. Во время 12—18-часовой фазы распределения он циркулирует не связанным с белками плазмы, причем равновесный объем распределения приближается к общему объему воды в организме (0,6—0,8 л/кг). Распределение по тканям неоднородно. Литий медленно пересекает гематоэнцефалический барьер, затрачивая на это до 24 часов.
Выделение осуществляется главным образом через почки: 95 % однократной дозы выводится с мочой. Литий переходит через плаценту в плод и попадает в грудное молоко. Почечная экскреция происходит в две фазы. В начальной фазе (6—12 часа экскреции) удаляется до 2/3 дозы, а полное выведение осуществляется постепенно в медленной фазе в течение 10—14 суток. Почечный клиренс лития составляет 15—30 мл/мин. Реабсорбция в проксимальном канальце — 80 %. Уровень канальцевой реабсорбции лития зависит от канальцевого рН и сывороточной концентрации натрия. Клиренс повышается при щелочной реакции мочи и понижается при низком уровне натрия в сыворотке. Средний период полураспада в плазме занимает 20—24 часа и увеличивается с возрастом и при почечной дисфункции.
Терапевтический уровень лития в сыворотке равен 0,6— 1,2 мЭкв/л. Для обеспечения полного всасывания и окончательного распределения он должен быть достигнут через 10— 15 часов после приема дозы. Доза карбоната лития в 300 мг соответствует 8,1 мЭкв и может повысить сывороточный уровень на 0,2—0,4 мЭкв/л.
Следует помнить, что как терапевтическое действие, так и токсические эффекты лития опосредуются на внутриклеточном уровне. Таким образом, его плазменная концентрация не может точно отражать биологически активную внутриклеточную долю полученной дозы, но она используется как ориентировочный неклинический параметр. Концентрация лития выше 2,0 мЭкв/л обычно токсична. Однако, по имеющимся сообщениям, тяжелые симптомы интоксикации отсутствуют даже при уровне в 4 мЭкв/л или более. Концентрация лития в крови должна оцениваться с учетом клинической картины.
2. Патофизиология
Катионы лития конкурентно вытесняют натрий, калий и кальций. При токсических дозах это вызывает угнетение клеточных функций. Происходит ингибирование синтеза циклического аденозин-3'-5'-монофосфата (цАМФ).
По имеющимся данным, литий ингибирует альдостеронстимулируемую реабсорбцию натрия в дистальном канальце, что обусловливает дефицит натрия. Уменьшенное поступление ионов натрия в проксимальные канальцы усиливает реабсорбцию лития, что повышает его сывороточный уровень и создает порочный круг литиевой интоксикации. Терапевтические мероприятия, истощающие запас натрия в организме, например применение натрийуретических мочегонных, при одновременном приеме лития сопряжены с высоким риском интоксикации. Потеря натрия стимулирует задержку лития в организме.
Хроническое терапевтическое потребление лития может нарушить почечную реакцию на антидиуретический гормон, что приведет к разбавлению мочи или нефрогенному несахарному диабету.
Отрицательные эффекты, наблюдаемые при терапевтическом применении, как лития, так и других нейролептиков, включают тремор и ригидность мышц, а также синдром органического поражения головного мозга.
Тетрациклин может препятствовать секреции лития на уровне дистальных канальцев, что приводит к быстрому повышению его концентрации и потенциальной токсичности. Сообщалось о возможном взаимодействии с литием и других медикаментов, в том числе фенитоина, карбамазепина, теофиллина, йодидов, галоперидола, метилдопы и нестероидных противовоспалительных препаратов. Значимость полученных результатов продолжает обсуждаться.
3. Острая интоксикация литием
Клиническая картина
Наиболее выраженные симптомы острого литиевого отравления — это изменения на уровне ЦНС и нервно-мышечных взаимодействий. Обычно поражаются желудочно-кишечная и сердечно-сосудистая системы. Уровень лития в крови не является точным показателем тяжести интоксикации; необходимо тщательное сопоставление клинических данных. Симптомы и признаки острой интоксикации литием перечислены в табл.1.
Лечение
Лечение литиевой интоксикации включает очистку желудочно-кишечного тракта, возмещение потерь натрия и проведение поддерживающей терапии.
Промывание желудка. Использование активированного угля после промывания, вероятно, нецелесообразно ввиду его недостаточного связывания с литием. Повторное промывание желудка через 2—4 часа позволяет удалить дополнительное количество лития.
Таблица.1. Симптомы и признаки острой интоксикации литием
1. Тремор
2. Электрическая нестабильность нервно-мышечных соединений: подергивание мышц, гиперрефлексия, клонус, фасцикуляции
3. Атаксия
4. Транзиторная неврологическая асимметрия
5. Сонливость
6. Дизартрия
7. Спутанность сознания
8. Ступор
9. Конвульсии
10. Кома
11. Тошнота и рвота
12. Диарея
13. Аномалии зубца Т
14. Синусовая брадикардия
15. Гипотензия
16. Желудочковые аритмии
17. Застойная сердечная недостаточность
Внутривенное вливание изотонического физиологического раствора. Введение натрия обеспечивает его адекватное поступление в проксимальные почечные канальцы, обусловливая тем самым повышенную экскрецию лития.
Ощелачивание мочи и осмотический диурез. При адекватной почечной функции эти мероприятия могут усилить экскрецию лития. Некоторые специалисты рекомендуют использование бикарбоната натрия и ингибиторов карбоангидразы, однако в отсутствие глубоких клинических исследований они должны применяться с осторожностью. Для увеличения диуреза и экскреции лития с мочой используется и аминофиллин.
Достаточная поддерживающая терапия. Проведение поддерживающих мероприятий включает обязательный кардиомониторинг. Пациенты, принявшие дозу лития в 40 мг/кг (или более), требуют госпитализации.
Гемодиализ. Диализ является эффективным средством удаления ионов лития из организма. Ниже перечислены показания к гемодиализу.
Клинические симптомы тяжелого отравления.
· Ухудшение клинического состояния, возникновение судорог или желудочковой аритмии.
· Снижение диуреза или почечная недостаточность.
· Отсутствие ожидаемого падения сывороточного уровня лития (20 % за 6 часов).
Цель гемодиализа — достижение уровня лития в I мЭкв/л через 6—8 часов после диализа, что обеспечивает его перераспределение из тканевых запасов.
4. Хроническая интоксикация литием
Литиевая интоксикация может иметь место и без единовременного приема чрезмерного количества карбоната лития, как в случае преднамеренной передозировки. Все, что потенциально повышает концентрацию лития (например, ухудшение почечной функции, недостаточное потребление соли, нарушение натриевого баланса или обезвоживание организма), способствует интоксикации. Для возникновения симптомов интоксикации уровень лития в крови не обязательно должен превышать его терапевтические значения. Симптомы и признаки хронической литиевой интоксикации приведены в табл.2.
Таблица.2. Симптомы и признаки хронической интоксикации литием
1. Тремор и подергивание мышц
2. Дизартрия
3. Атаксия
4. Сонливость или спутанность сознания
5. Тошнота и рвота
6. Диарея
7. Угри
8. Локализованный отек
9. Кожные язвы
10. Лейкоцитоз
11. Апластическая анемия
12. Нарушение почечной функции
13. Зоб
14. Гилерпаратиреоз
Лечение
Распознание симптоматики, указывающей на отравление литием, является первым шагом к лечению хронической интоксикации. При подозрении на интоксикацию надо уменьшить дозировку или даже прервать (если возможно) прием карбоната лития. После этого большинство проявлений интоксикации обычно исчезает без дополнительного вмешательства. Следует установить наличие факторов, способствующих хронической интоксикации.
Литература
1. Неотложная медицинская помощь: Пер. с англ./Под ред. Дж.Э. Тинтиналли, Р.Л. Кроума, Э. Руиза. — М.: Медицина, 2001.
2. Внутренние болезни Елисеев, 1999 год