Биологические факторы
Биологические факторы вызывают опухоли в 5-15% случаев. Особая роль отводится онкогенным вирусам (размер: 40-220 нм). Они относятся к семействам ДНК и РНК- содержащих вирусов. Известно > 150 онкогенных вирусов .
I. ДНК содержащие вирусы: ПАПОВА- вирусы, аденовирусы, гепадновирусы (до 15% всех онкозаболеваний), герпесовирусы, поксвирусы.
1. Вирусы Папова (Papovaviridae). Название дано по сочетанию первых слогов наименования трех онкогенных вирусов:
"па"- вирусы папилломы Шоупа у кроликов
"по"- вирус полиомы Стюарда Эдди у мышей
"ва"- вакуолизирующий вирус обезьян (SV-40).
Вызывают доброкачественные и злокачественные опухоли человека - бородавки, папилломы, кондилломы, карциномы.
2. Adenovirida. Установлены онкогенные свойства аденовирусов серотипов 12, 18, 31, вызывающих саркому у мышей.
3. Herpetoviridae. Вирус Эпштейна-Барр вызывает назофарингиальный рак, лимфому Беркитта, инфекционный мононуклеоз, Влимфому. Вирусы Саймири и Ателес- возбудители Т-лимфом.
HSV- (вирус простого герпеса) - рак шейки матки.
Вирус иммунодефицита человека - саркома Капоши, В-лимофма.
4. Вирус гепатита В (гепадновирусы)- вызывают гепатоцеллюлярную карциному (Hepadnoviridae).
5. Поксвирусы (Poxvirida). Вызывают развитие гистиоцитарной опухоли кожи и контагиозного моллюска у человека.
II. РНК- содержащие вирусы (oncoviranae, spumaviranae, lentiviranae). Эти вирусы (ретровирусы, онковирусы) имеют фермент обратную транскриптазу, с помощью которой синтезируется ДНК-копия на вирусных РНК-генах. Основные представители этой группы относятся к онковирусам: А, В, С, Д, к группе РНК -вирусов относится пенящиеся вирусы, возбудители медленных инфекций.
Онковирусы типа В обнаружены Д.Битнером в молоке мышей высокораковой линии (при вскармливании таким молоком мышей низкораковой линии, у последних возникали опухоли молочных желез). Тип А- предшественник других вирусов, тип С- вирус саркомы Малони (у мышей), саркомы Рауса у птиц. Вирусы группы Д выделены из опухолевых тканей макак-резус, лангуров, человека.
Атипизм опухоли
"atypicus" - отклонение от нормы.
Анаплазия - возврат к эмбриональному этапу развития.
Анаплазия – стойкая дедифференцировка клеток с изменением их структуры и биологических свойств, как бы возврат к эмбриональному этапу развития.
1. Биологическая (утрата всех функций, кроме размножения)
2. Биохимическая (утрата части ферментативных систем)
3. Морфологическая (изменения внутриклеточных структур, формы и размеров клеток и ядер)
Катаплазия - уподобление эмбриональной ткани.
Катаплазия (приставка «ката» означает движение вниз) – появление слабодифференцированных и недифференцированных клеток, похожих на эмбриональные.
Саркисов: «опухолевая клетка совершает не шаг назад, а шаг в сторону».
Термин «катаплазия» самый правильный, т.к. при опухолевом росте никакого возврата к эмбриональной ткани не происходит: опухолевые клетки растут, но не созревают. .Хотя усиленное размножение, интенсивный процесс гликолиза сближают эмбриональную и опухолевую клетки.
В опухолях выделяют ряд атипизмов, свойственных и злокачественным и доброкачественным опухолям. К биологическим атипизмам, характерным только для злокачественных опухолей относят:
- инфильтративный (инвазивный) рост
- метастазирование
- кахексию
- рецидивирование.
Виды атипизмов
1. Морфологический атипизм. Представлен тканевым и клеточным.
Тканевой - изменение между паренхимой и стромой, чаще с преобладанием паренхимы. Без клеточного атипизма характерен только для доброкачественных опухолей.
Клеточный атипизм проявляется клеточным и ядерным полиморфизмом: изменение формы, размеров, строения, окраски, числа, размеров, формы хромосом (Ph-хромосомы при СМL). Клеточный и тканевой атипизм характерен для злокачественных опухолей. На ультраструктурном уровне отчетливо выражена степень утраты специфической дифференцировки опухолевой клетки.
Морфологическая атипия – нарушение органотипической, гистотипической, цитотипической дифференцировки. У доброкачественных опухолей – нарушение органотипической и гистотипической дифференцировки. У злокачественых – характерно в первую очередь нарушение цитотипической дифференцировки.
2. Антигенный атипизм. Выделяют 5 типов АГ, ассоциированных с опухолью (по Г.И.Абелеву):
- АГ вирусных опухолей
- АГ индуцированные канцерогенами
- АГ эмбриональные (онкофетальные), ®a1,2- фетопротеин, РЭА, CD10-OLL
- Изо-АГ трансплантационного типа
- Гетероорганные АГ, (органоспецифические АГ, свойственные другим органам: почечный АГ в опухоли печени).
АГ атипизм опухолей проявляется в образовании опухолеспецифических АГ, онкофетальных АГ, в утрате некоторыми опухолями АГ гистосовместимости, тканеспецифических АГ, что приводит к развитию АГ-негативных опухолей и формированию к ним толерантности.
Т.о. АГ атипизм проявляется в виде:
1. АГ-упрощения - утрата АГ в исходных нормальных клетках.
2. Появления новых АГ.
3. Функциональный атипизм. Это утрата, усиление, извращение функций, несоответствие функционирования опухолевой ткани регуляторным влиянием. Извращение проявляется в приобретении опухолевой тканью не характерной для них функций (синтез кальцитонина раковыми клетками молочной железы, синтез клетками опухоли легких- гормонов гипофиза АКТГ или АДГ). Это называется эктопическим эндокринным синдромом.
4.Метаболический атипизм. Проявляется в метаболических изменениях в опухолевой ткани: все эти перестройки направлены на обеспечение роста , приспособление к относительному дефициту кислорода:
- усиленный синтез онкобелков, которые обуславливают появление у опухолевых клеток характерных биологических свойств: бесконтрольность деления, утрата лимита Хейфлика, иммортализация. Синтез онкобелков программируется активными клеточными онкогенами (которые выявляются только в опухолевых клетках) и в очень малых количествах – их неактивными предшественниками – протоонкогенами (то есть во всех нормальных клетках)
- снижение синтеза и содержание гистонов
- синтез эмбриональных белков и изоэнзимов некоторых ферментов (альдолазы, пируваткиназы).
5. Энергетический атипизм. Изменение способа образование Е ® интенсивность анаэробного гликолиза в раковых клетках в 10-15 раз выше, чем в норме. Характерен эффект Пастера (положительный и отрицательный). Регистрируется развитие гипоксии из-за недостаточной васкуляризации опухолевой ткани.
Еще В.И.Паладин в начале XX века говорил: "... мало, чтобы кислород окружал клетку, нужно, чтобы этот кислород усваивался клетками".
Поэтому опухолевая клетка является ловушкой глюкозы: ключевые ферменты гликолиза в опухолевой клетке фиксированы на цитоплазматической мембране (в нормальной клетке - в цитоплазме). Наблюдается высокая активность специфического изофермента гексокиназы. Снижение цАМФ (тормозит деление клетки), повышение цГМФ (стимулятор пролиферации).
Снижение содержания кейлонов в опухолевой клетке и увеличение в оттекающей крови от опухоли.
6. Атипизм размножения. Размножение клеток при опухолевом росте нерегулируемое, беспорядочное отсутствует контактное торможение, клетки утратили верхний лимит деления - возникает иммортализация - (бессмертие данного вида клеток).
Происходит частичное или полное ингибирование процесса созревания клеток (особенно злокачественных) в результате утраты опухолью стимуляторов дифференцировки.
Стадии канцерогенеза
1. Трансформации. Наблюдается превращение протоонкогенов в результате включения промотора (амплификации, транслокации, инсерции, трансдукции, точечной мутации) в активные клеточные онкогены. На ран-ей стадии возникает иммортализация- клеточное бессмертие).
- Происходит экспрессия активных клеточных онкогенов. При этом происходит синтез онкобелков, которые являются ростовыми факторами или рецепторами факторов роста. Это приводит к непрерывному процессу пролиферации и трансформированная клетка становится источником опухоли.
На заключительной стадии возникает способность клеток к трансплантации.
2. Пролиферация (активации, промоции) или размножения. Геном клетки изменен в направлении бесконтрольной гиперплазии, что приводит к формированию первичного опухолевого узла, затем образованию опухоли.
3. Прогрессия опухоли. Нарастание различных признаков злокачественности опухоли, усиление злокачественности опухоли в большей степени, чем ее количественный рост. Почему? К этому приводит нестабильность генома раковой клетки и формирование более злокачественных клонов в результате экзо- воздействий и эндореакций.
4. Исход.
Трансформация протоонкогенов в онкогены
В результате действия канцерогенов различной природы происходит нормальной генетической программы в программу опухолевого атипизма.
Трансформация происходит в результате нарушения взаимодействия в клеточном геноме онкогенов и антионкогенов.
Ппротоонкоген – ген нормального генома, участвует в регуляции пролиферации клеток. В результате соматических мутаций протоонкоген может стать онкогеном.
Онкоген – один из генов, который в обычных условиях кодирует белок и обеспечивает пролиферацию и дифференцировку клеток (к ним относятся ядерные белки, факторы роста). При мутации онкогенов или активации ретровирусами они могут спровоцировать злокачественный рост.
Известно множество онкогенов (ras, р53, мутантный ген хромосомы 17)
Онкосупрессоры (антионкогены) – способны тормозить пролиферацию трансформированных клеток.
Белок р53 – способен подавлять рот клеток в фазеG, при неблагоприятной информации о состоянии клетки. В поврежденных клетках содержание р53 возрастает, при тяжелых повреждениях клетки р53 индуцирует апоптоз. Опухоли (в 50% случаев) сопровождаются мутациями р53: рак толстой кишки, печени, молочной железы, пищевода, опухоли лимфоидной системы.