Производные фенантренизохинолина (стр. 2 из 3)

Указанные реактивы являются общими для некоторых групп алкалоидов. Часть из них используется для испытания подлинности препаратов опийных и других алкалоидов.

Для более четкой идентификации необходимо пользоваться реакциями на отдельные функциональные группы, содержащиеся в молекуле алкалоида. К числу таких реакций относятся, например, таллейно - хинная проба» на хинин, мурексидная проба на пуриновые алкалоиды, реакция Витали - Морена на тропановые алкалоиды и т. д. Характерные цветные реакции на пилокарпин, теофиллин, пахикарпин, сферофизин дает нитропруссид натрия.

Большинство препаратов алкалоидов представляют собой соли, поэтому общим испытанием является обнаружение анионов связанных кислот. При действии на растворы солей растворами щелочей выпадают осадки оснований алкалоидов. Последние нередко имеют характерную температуру плавления.

При испытании подлинности препаратов алкалоидов используют реакции, основанные на образовании окрашенных продуктов окисления (сальсолин, резерпин, стрихнин, эфедрин), солей тяжелых металлов (пуриновые алкалоиды), комплексных солей (платифиллин, эфедрин). Для этого могут быть также применены реакции гидролиза (кокаин, физостигмин) или разрушения молекулы (лобелин, сферофизин).

Из физико-химических методов для идентификации алкалоидов применяют спектрофотомерию в УФ- и ПК-областях, используя различные характеристики спектров поглощения.

Количественный анализ алкалоидов может быть выполнен гравиметрическим методом путем взвешивания либо свободного от примесей основания алкалоида, либо осажденной и перекристаллизованной его соли (пикрата, пикралоната, кремневольфрамата, тетрафенилбората и т. д.). Ввиду длительности и трудоемкости этот метод имеет очень ограниченное применение в фармацевтическом анализе (по ГФ Х определяют только препараты хинина).

Для анализа алкалоидов широко используют объемные методы. Большинство фармакопейных препаратов определяют методом титрования в среде неводных растворителей (пахикарпин, тропановые алкалоиды, кокаин, платифиллин, сальсолин, алкалоиды опия, резерпин, кофеин, сферофизин, эфедрин).

Алкалоиды, являющиеся сильными основаниями, можно оттитровывать раствором соляной кислоты в водной (цитизин) или в водно-спиртовой (кодеин) среде до образования соответствующей соли:

R = N + HCl [R = N⁺]Cl^-

H

Присутствие спирта снижает степень гидролиза солей алкалоидов.

Титрование солей алкалоидов представляет собой обратный процесс:

[R = N⁺]Cl^- + NaOH R = N + NaCl + H₂O

H

Являясь слабыми основаниями, большинство алкалоидов при выделении из солей в водно-спиртовой среде не оказывают влияния на рH среды и не изменяют окраски фенолфталеина. Изменение окраски индикатора происходит в точке эквивалентности за счет первой капли избытка титрованного раствора щелочи. При титровании солей алкалоидов, являющихся более сильными основаниями, необходимо добавлять хлороформ для удаления выделяющегося основания алкалоида из сферы реакции.

Ряд способов количественного определения основан на осаждении алкалоидов в виде нерастворимых соединений с последующим установлением избытка прибавленного раствора. Широко используют способы, основанные на осаждении полийодидов состава, [(R = N) *HI*I_n] оттитровывая избыток несвязавшегося йода (например, для определения препаратов кодеина и кофеина), на осаждении в виде солей серебра (теобромин, теофиллин) с последующим оттитровыванием выделившегося эквивалентного количества азотной кислоты и т. д.

Заслуживают внимания способы количественного анализа по функциональным группам, содержащимся в молекулах алкалоидов (фенольного гидроксила в молекуле морфина, сальсолина, непредельных связей у сферофизина и т. д.).

Для количественной оценки алкалоидов все более широкое применение находят физико-химические методы: спектрофотометрия в УФ- и ИК-областях (по светопоглощению растворов алкалоидов), фотоколориметрия, фотонефелометрия, хроматография, полярография и др.

4. Классификация препаратов алкалоидов

Большинство алкалоидов имеют гетероциклическую структуру и лишь у некоторых атом азота не входит в цикл. Поэтому химическую классификацию алкалоидов осуществляют по структуре азотсодержащей части молекулы.

Наиболее широко применяют в медицинской практике препараты алкалоидов - производных гетероциклов пиперидина (лобелин), хинолизина (цитизин, пахикарпин), тропана (атропин, скополамин, кокаин), пирролизидина (платифиллин), хинолина (хинин), бензил - и фенантренизохинолина (сальсолин, сальсолидин, папаверин, морфин, кодеин), индола (физостигмин, стрихнин, секуринин, резерпин), имидазола (пилокарпин), пурина (кофеин, теобромин, теофиллин). Из ациклических алкалоидов наибольшее применение в медицине имеют сферофизин (алифатическое соединение) и эфедрин (ароматическое производное).

5. Алкалоиды – производные фенантренизохинолина

Алкалоиды морфин, кодеин и тебаин сходны по химической структуре.

морфин кодеин

тебаин

Они представляют собой N-метилпроизводные морфинана, конденсированного с фурановым циклом, В молекуле морфина содержатся две гидроксильные группы, одна из которых имеет фенольный характер (в ароматическом ядре), а другая — спиртовой. Кодеин представляет собой монометиловый эфир морфина, а тебаин отличается меньшей степенью гидрирования фенантренового ядра и имеет две метоксильные группы в молекуле. В опии содержатся очень малые количества кодеина (0,2 - 2 %), поэтому его получают полусинтетическим методом из морфина путем метилирования. При использовании для этой цели различных метилгалогенидов, диметилсульфата образуется смесь различных метилпроизводных, в том числе четвертичных аммониевых соединений, последующее разделение которых очень сложно.

В. И. Родионовым и д. А. Шапошниковым предложен в качестве метилирующего агента для полусинтеза кодеина n-толуолсульфонат триметилфениламмония, который дает выход более 90% и практически исключает образование четвертичных аммониевых соединений.

n-Толуолсульфонат триметилфениламмония получают по схеме:

C₆H₅N (CH₃)₂ + CH₃C₆H₄SO₃CH₃ [C₆H₅N (CH₃)₃] CH₃C₆H₄SO₃^-

^{диметиланилин метил-n-толуолсульфонат}

Затем метилируют морфин:

С₁₇H₁₈O₂NOH + [C₆H₅N (CH₃)₃] CH₃C₆H₄SO₃^- + C₂H₅ONa

^морфин

С₁₇H₁₈O₂NOСH₃ + CH₃C₆H₄SO₃Na^- + C₂H₅OH + C₆H₅N(CH₃)₂

^{кодеинn-толуолсульфонат натрия диметиланилин}

Помимо алкалоидов опия, в медицине применяют также некоторые синтетические их аналоги, исходными продуктами для получения которых служат морфин и тебаин. Фармакопейными препаратами из них являются этилморфина гидрохлорид.

Этилморфин получают подобно кодеину из морфина, действуя на него этилирующими агентами (диатилсульфатом или этилбромидом).

А.М. Беркенгейм и С.И. Лурье предложили способ получения этилморфина с помощью этилового эфира n-толуосульфокислоты:

CH₃C₆H₄SO₃C₂H₅

+ CH₃C₆H₄SO₃H

Фармакопейными препаратами алкалоидов — производных морфинана и их синтетических аналогов служат либо основания, либо соли хлористоводородной или фосфорной кислоты. В виде основания применяют только кодеин. Морфин и этилморфин применяют в виде гидрохлоридов, а кодеин — в виде фосфатов. Все препараты представляют собой кристаллогидраты. Они содержат 2/3молекулы кристаллизационной воды.

6. Морфин

Белые игольчатые кристаллы или белый кристаллический порошок, слегка желтеющий при хранении. Растворим в воде (1:25 в холодной и 1: 1 в кипящей), трудно растворим в спирте (1:50). Не совместим, со щелочами. Растворы стерилизуют при 100° в течение 30 минут, для стабилизации прибавляют 0,1 н. раствор соляной кислоты до рН 3,0—3,5.

Морфин является основным представителем группы анальгезирующих веществ, т. е. средств, вызывающих понижение болевой чувствительности без выключения сознания и существенных изменений других видов чувствительности, Он оказывает слабый снотворный эффект, более выраженный при нарушениях сна, связанных с болевыми ощущениями. Анальгезирующее действие сопровождается развитием эйфории, что обусловливает возможность возникновения болезненного пристрастия (наркомании), ведущего к хроническому отравлению (морфинизм).

Способность вызывать наркоманию присуща в той или иной степени другим близким к, морфину опийным алкалоидам, а также их полусинтетическим и синтетическим аналогам (этилморфина гидрохлорид, текодин, фенадон, промедол и др.). В связи с этим принято эту группу анальгетиков называть «наркотические анальгетики».

По современным представлениям, анальгезирующее действие морфина связано с его угнетающим влиянием на таламические области и затруднением передачи болевых импульсов к коре головного мозга.