Участие нейтрофилов в остром воспалительном ответе, инициированном ишемией миокарда, связано также с тем, что у лиц с гемодинамически значимым стенозом циркулирующие лейкоциты уже частично активированы, и их люминолусиленная хемилюминесценция увеличена более чем на 60 %. Поэтому количество лейкоцитов в крови и уровень их активности являются достоверным прогностическим признаком риска возникновениями тяжести его течения у пациентов со стабильной и нестабильной стенокардией [265].
Результаты исследований последних лет свидетельствуют о том, сколько существующие представления о механизмах взаимодействия клеток крови со стенкой сосудов еще далеки от реальных. Показано, что хемотаксис и прочная адгезия лейкоцитов, всего моноцитов и Т-лимфоцитов, медиируются также фракталкином — хемокином, который экспрессируется на эндотелиоцитах, активированных провоспалительными цитокинами М1Р-у и ФНО-а. Фракталкин — уникальный хемокин, который функционирует не только как хемоаттрактант, но и как молекула адгезии. Его рецептор (СХЗСКЛ) экспрессируется на макрофагах и эффекторных цитотоксических лимфоцитах, включая МК и цитотоксические Т-лимфоциты, которые содержат большое количество перфорина и гранзима. Растворенный в крови фракталкин вызывает миграцию этих клеток, тогда как фиксированный на мембране фракталкин обеспечивает их захват, усиленную миграцию в стенку сосуда и активацию с возрастанием цитотоксичности и усилением продукции 1Р1Ч-у.
В последние годы установлено, что фракталкин вовлекается в патогенез различных процессов типа атеросклероза, гломеру-лонефрита, ревматоидного артрита, отторжения трансплантата. Полиморфизм гена СХЗСКЛ, сочетающийся с его ослабленной экспрессией, существенно снижает риск развития острых коронарных событий, а при генетическом дефиците СХЗСКЛ у мышей с отсутствием отмечено на 50 % менее выраженное накопление макрофагов в стенке аорты, более значительное накопление ГМК и коллагена, что свидетельствовало о стабильном состоянии поражения [47].
Реперфузионное повреждение миокарда в значительной степени обусловлено активацией и миграцией в него нейтрофилов! под влиянием хемотаксических факторов, источником которых являются, прежде всего, кардиомиоциты, поврежденные в результате ишемии. Показано, что лимфа, оттекающая от ишемизированного миокарда, способна вызывать весь комплекс возникающих при реперфузии реакций с активацией нейтрофилов, экспрессией на них адгезией к сосудистому эндотелию. Этот процесс возникает сразу после начала реперфузии и сохраняется с уменьшающейся интенсивностью в течение более 4 ч.
Избирательность рекрутирования нейтрофилов в зону реперфузии обусловлена усиленной экспрессией в ней специфически для нейтрофилов хемоаттрактантов, КС (цитокин-индуцированного хемоаттракта нейтрофилов) и М1Р-2 (макрофагального воспалительного протеина-2). Экспрессия ЫХ характерна для кардиомиоцитов, индуцируется ФНО-а или свободными радикалами в условноксидантного стресса, блокируется ингибиторами КР-кВ, и ее нейтрализация на 80 % угнетает инфильтрацию нейтрофилов в ишемизированный миокард. В то же время, экспрессия КС и М1Р-2 осуществляется инфильтрировавшими нейтрофилами, и ее угнетение предупреждает рекрутирование нейтрофилов соответственно только на 28 и 37 %.
Одним из наиболее мощных факторов инициации острого воспаления при ишемии/реперфузии миокарда, приводящим к некрозу и апоптозу кардиомиоцитов, является ИЛ-113. При подавлении его действия с помощью трансфекции крысам гена блокатора рецепторов ИЛ-1 (ИЛ-Ка) 30-минутная окклюзия левой передней венечной артерии с последующей 24-часовой реперфузией сопровождалась развитием значительно меньшего (на 36 %) по размеру ИМ по сравнению с контролем; активность МРО в поврежденном миокарде, свидетельствующая об интенсивности инфильтрации лейкоцитов, была уменьшена на ТО %, а выраженность апоптоза кардиомиоцитов — на 50 % [260]. Показано также, что аденовирусная трансфекция гена ИЛ-Ка значительно ослабляет ответ на ишемию/реперфузию в мозге мышей [301].
Динамика процессов, возникающих в условиях тяжелой ишемии и некроза миокарда и лежащих в основе развития реперфузионного синдрома, ИМ и сердечной недостаточности, наиболее полно представлена в работе [82].
Прежде всего, некроз миокарда вызывает активацию комплемента и образование свободных радикалов, а также запускает цитокинный каскад посредством высвобождения ФНО-а и усиления экспрессии фактора КР-кВ. Активация системы комплемента при некрозе миокарда связана с прохождением через сарколемму кардиомиоцитов фрагментов митохондриальной мембраны, богатых кардиолипином и белками. Они связываются с компонентом комплемента, инициируют рекрутизацию моноцитов и нейтрофилов и запускают воспалительную реакцию. Поэтому лимфа, оттекающая от поврежденного миокарда, обладает хемотаксической активностью и вызывает
Репрессию ИЛ-6 в моноцитах. Этот эффект полностью угнетается нейтрализующими антителами к компоненту С5а комплемента. Усиленный синтез хемоаттрактанта ИЛ-8 и компонента С5а играет решающую роль в рекрутировании нейтротической резкой активации воспалительной реакции в реперфузируемом миокарде.