Термин «биологическая доступность» до сих пор не унифицирован и допускает различные толкования, не стандартизирован также метод ее определения. В данном случае под биодоступностью понимается системная биодоступность, определяемая непосредственно по концентрации лекарственного вещества в жидкостях организма.
Скорость растворения аморфной модификации новобиоцин-кислоты в 10 раз выше, чем кристаллической. Соответственно при назначении новобиоцина той и другой формы из расчета 12,5 мг/кг массы в плазме крови определяется только его аморфная модификация. Кристаллическая форма новобиоцина практически не всасывается. Официнальный препарат всасывается значительно менее интенсивно, чем аморфная его форма, являющаяся метастабильной. В водной среде, например в суспензии, аморфная модификация медленно превращается в кристаллическую, что проводит к исчезновению терапевтического эффекта.
В группе снотворных лекарственных веществ - барбитуратов - также выявлена неэквивалентность как физико-химическая, так и биофармацевтическая. Например, обнаружено влияние кристаллического строения бензонала на характер судорог и продолжительность снотворного эффекта.
Хлорамфеникола пальмитат имеет 4 полиморфные модификации: 3 кристаллические (А, В, С) и 1 аморфную. Последняя фактически не проявляет биологической активности, так как очень медленно гидролизуется in vivo в свободный хлорамфеникол. Наибольшей активностью из них обладает форма В. Только она обеспечивает надежную и самую значительную концентрацию антибиотика. Открыты также две полиморфные формы метилпреднизолона, обладающие различной растворимостью in vitro и in vivo. Многочисленны примеры влияния псевдополиморфизма на биодоступность лекарственных веществ. Например, безводная форма ампициллина при 37 °С на 20 % более растворима в воде, чем его тригидрат. Поэтому время, необходимое для растворения 50 % безводного ампициллина, значительно меньше. Соответственно, при назначении безводной формы антибиотика в виде пероральных суспензий и капсул отмечается более раннее достижение пика концентрации в плазме крови и более высокое его содержание, чем в случае применения тригидрата. Различной биодоступностью обладают кристаллические полиморфные формы преднизолона. В опытах с деструкцией клеток коры надпочечников при имплантации формы l-фторпреднизолона атрофия коры развивалась в 1,5 раза интенсивнее, чем в случае применения его d-моногидрата. Подобное обстоятельство, несомненно, должно учитываться в клинике. Скорость растворения безводных форм кофеина, теофиллина, глютетимида значительно выше, чем их сольватных форм. И наоборот, сольватные формы фторкортизона и сукцинилфатиазола растворяются легче их несольватных форм. Трибутилацетат гидрокортизона в виде моноэтанолсольвата всасывается в 4 раза быстрее его безводного аналога.
Применяя ту или иную полиморфную форму лекарственного вещества, можно влиять не только на уровень его абсорбции и фармакотерапевтической активности, но и изменять время действия лекарственного вещества.
В результате реакции с хлоридом цинка осажденный инсулин превращается в труднорастворимый комплекс, который, в зависимости от рН, может быть аморфным или кристаллическим. Аморфный цинк-инсулин действует быстро и непродолжительно, кристаллический всасывается значительно медленнее. Сочетание в инъекции обеих форм обеспечивает сбалансированное поступление гормона в организм, характеризующееся средним значением времени действия аморфной и кристаллической форм.
Различие в продолжительности местноанестезирующей активности обнаружено у дикаина и ледокаина: 0,3 % раствор ледокаина обеспечивает длительность анестезии не менее 40 мин., а раствор дикаина той же концентрации - не более 15 мин.
Изменяя фармакокинетику лекарственного вещества, полиморфизм может оказывать влияние на его токсичность.
Например, токсичность дикаина в 3 раза превышает токсичность его полиморфной формы. Таким образом, полиморфизм имеет исключительное значение для клинической практики с точки зрения повышения эффективности препаратов, нивелирования их побочных действий, а также сокращения экономических затрат. Выбор на основе биофармацевтических исследований наиболее активных полиморфных модификаций лекарственного вещества позволит снизить дозы применяемых препаратов.
2.5 Относительная стабильность полиморфных модификаций и ее влияние на биодоступность лекарственного вещества.
Так как полиморфизм обусловлен различием в расположении молекул в кристаллической структуре, полиморфные модификации одного вещества характеризуются различным запасом свободной энергии.
При постоянных температуре и давлении различие в свободной энергии полиморфных модификаций может быть вычислено следующим образом: ?Gt = RT In [Cs(B)/ Cs (A)]?, где Cs - растворимость полиморфных модификаций А и В при температуре Т. Величина ?Gt в значительной степени связана с силами молекулярного взаимодействия и представляет по существу разность энергий связи.
В заданных условиях полиморфная форма, имеющая наименьшую свободную энергию, является наиболее стабильной, поэтому другие формы будут трансформироваться в нее.
Переход одной полиморфной модификации в другую обязательно сопровождается тепловым эффектом и скачкообразным изменением свойств. Различают монотропные и энантиотропные превращения. Первые необратимы. Для вторых возможны взаимные переходы с изменением температуры, давления, влажности и др. Однако не всегда такой переход осуществляется легко, часто наблюдается задержка превращения, в результате чего одна из модификаций становится термодинамически менее стабильной или метастабильной.
Изменение энтальпии для различных переходов определяется разностью теплот растворения метастабильной (В) и стабильной (А) форм: ?НВ?А = Нs (В) - ?Нs (А). Энтропия перехода полиморфных модификаций при данной температуре Т может быть найдена по уравнению: ?St = (?НВ?А - ?Gt)/T. При температуре перехода ?Gt = 0 выражение упрощается: ?St = ?НВ?А/Т. Следует заметить, что приведенные соотношения выполняются при условии соблюдения закона Генри.
Эти термодинамические уравнения позволяют фармацевту (и/или химику) рационально подходить к созданию пригодной для дальнейшего фармакологического исследования фармацевтической субстанции (отобрать менее энергетически полиморфную форму, получить предварительное представление о ее возможной стабильности).
При кристаллизации твердого тела из раствора или расплава первой образуется наименее устойчивая фаза, которая по величине свободной энергии наиболее близка к раствору (правило В. Оствальда).
Именно поэтому метастабильные модификации обладают меньшим внутренним сцеплением молекул, что выражается в их повышенной растворимости. Растворимость лекарственного вещества в воде представляется наиболее важным его физическим свойством.
Растворение играет роль лимитирующей стадии и абсорбции лекарственного вещества из желудочно-кишечного тракта.
Вот почему именно метастабильные формы вызывают особый интерес при создании фармацевтической субстанции.
Имеется разнообразный арсенал методов и средств, с помощью которых можно затормозить переход метастабильных кристаллических модификаций в стабильные. Повышают устойчивость метастабильных полиморфных форм некоторые вспомогательные вещества, которые, наряду с формообразующими функциями, могут обладать и стабилизирующим действием - метилцеллюлоза, поливинилпирролидон, натрия альгинат и пропиленгликольальгинат.
Если для превращения одной полиморфной формы в другую требуется малое количество энергии, то в условиях in vivo эти формы легко переходят друг в друга. Поэтому, если вместо одной полиморфной модификации лекарственного вещества применяется другая, его биодоступность не претерпевает существенных изменений.
ГЛАВА 3.
Вывод
Изученный материал показывает, что биодоступность играет важную роль в создании современного и эффективного препарата. Так же препарат сам по себе может иметь полиморфные модификации, которые могут либо улучшать препарат, либо ухудшать его. Биодоступность важна в фармацевтической науке, так как помогает создавать новые препараты.
Любой фармацевт должен знать биодоступность препаратов с которыми он работает, так как пациенту важно когда подействует препарат как он будет влиять на организм.
Так же важно знать какие препараты друг друга нейтрализуют. Это тоже может влиять на биодоступность препарата. Или сводить на нет весь терапевтический эффект.
Если фармацевт не владеет данного рода информацией, у него могут возникнуть проблемы при замене препаратов при его работе на фармацевтическом производстве. Так же изменение технологического процесса при производстве лекарственного препарата может привести к тому, что могут образовываться полиморфные модификации, не являющиеся задуманным ранее препаратом. Соответственно это уже не тот препарат, который задумывался. Он уже не будет оказывать тот терапевтический эффект, не так будет всасываться или выводиться, или что хуже оказывать много побочных действий.
Поэтому одной из первостепеннейших задач фармацевта производить и отпускать, тот препарат, в котором фармацевт уверен и знает все о препарате.
Список литературы.
1. Харкевич Д.А. Фармакология. Учебник для студентов высших медицинских учебных заведений. Москва, Изд. дом «ГЭОТАР–МЕД». 2001.
2. Тутельян В.А., Спиричев В.Б., Суханов Б.П., Кудашева В.А. Микронутриенты в питании здорового человека. Москва, «Колос». 2002.
3. Коржавых Э.А., Румянцев А.С. Таблетки и их разновидности, Российские аптеки, 2003 г., №12.
4. О.С.Медведеввпечати
5. Theeuwes F. Elementary osmotic pump. J. Pharm. Sci. 64, 1987–1991 (1975).
6. Theeuwes F. et al. Elementary osmotic pump for indomethacin. J. Pharm. Sci. 72, 253–258 (1983).
7. Semenchuk M. R. Avinza Elan. Curr. Opin. Investig. Drugs. 3, 1369–1372 (2002).
8. Gianguido Rindi and Umberto Laforenza. Thiamine Intestinal Transport and Related Issues: Recent Aspects. Proc Soc Exp Biol Med 2000 224: 246–255
9. Zempleni J., Galloway J.R. and McCormick D.B. Pharmacokinetics of orally and intravenously administered riboflavin in healthy humans. Am J Clin Nutr 1996 63: 54–66
10. Paul Holman M.A., B.Chir., M.R.C.Psych. Reprinted from. Journal of Australian College of Nutritional & Environmental Medicine Vol. 14 No. 1; July 1995: pages 5–16 PYRIDOXINE – VITAMIN B–6
11. EUROPEAN COMMISSION. HEALTH & CONSUMER PROTECTION DIRECTORATE–GENERAL. Directorate C – Scientific Opinions. C3 – Management of scientific committees II; scientific co–operation and networks. Scientific Committee on Food. SCF/CS/NUT/UPPLEV/42 Final. 28 November 2000
12. Traber M.G., Rader D., Acuff R.V., Ramakrishnan S., Brewer H.B., Kayden. Vitamin E
dose response studies in humans using deuterated RRR–alpha–tocopherol. Am J Clin Nutr 1998; 68:847–53.
13. Pereira S P, Shearer M J, Williams R, Mieli–Vergani G. Intestinal absorption of mixed micellar phylloquinone (vitamin K1) is unreliable in infants with conjugated hyperbilirubinaemia: implications for oral prophylaxis of vitamin K deficiency bleeding. Arch. Dis. Child. Fetal Neonatal Ed. 2003; 88: F113–F118.
14. US Patent 4 752 479.
15. Ших Е.В. Витаминный статус и его восстановление с помощью фармакологической коррекции витаминными препаратами. Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук. РАМН. Москва, 2002.