Органические соединения
1. Спирты.
Этиловый спирт используется для консервирования галеновых препаратов в концентрации 20%; фенилэтиловый спирт для консервирования глазных капель в концентрации 0,3%; бензиловый спирт – в концентрации 0,5% используется для консервирования 15% инъекционного раствора нембутала, в концентрации 0,9% для глазных капель со стероидными препаратами.
2.Фенолы.
Раствор фенола (0,25; 0,3; 0,5%) используется для консервирования парэнтеральных растворов (инсулиновых препаратов, вакцин, сывороток), как консервант фармацевтических препаратов не применяется (обладает высокой токсичностью, вызывает аллергические реакции); хлоркрезол (0,05% - для капель, 0,1% - для инъекционных растворов) – в 10 – 15 раз активнее фенола в отношении грибов и бактерий, менее токсичен; бензойная кислота – в концентрации 0,1 – 0,2 % используется для сахарных сиропов, рыбьего жира, эмульсий и др.; сорбиновая кислота – в концентрации 0,1 используется для консервирования растворов, 0,2% для консервирования эмульсий, 0,7% для консервирования сиропов, менее токсична, чем остальные консерванты.
3.Сложные эфиры.
Сложные эфиры параоксибензойной кислоты – метиловый (нипагин), пропиловый (нипазон) и бутиловый (бутабен) эфиры. Метиловый применяется для консервирования водных растворов, бутиловый – масляных.
Пропиловый эфир ценен тем, что растворим в воде и масляных растворах, имеет большую активность при меньшей токсичности.
4.Соли четвертичных аммониевых соединений – это синтетические вещества с высокой поверхностной активностью и бактерицидным действием. Из этой группы веществ широко применяются бензалкония хлорид, который представляет собой смесь хлоридов алкилдиметилбензиламмония. В концентрации 1: 10000 для консервации глазных капель и капель для носа. Этот консервант совместим со многими лекарственными веществами, за исключением серебра нитрата, сульфатиазола натрия, кислоты борной. Он обладает значительной бактериостатической и фунгистатической активностью. Из других производных четвертичных аммониевых соединений используют безетония хлорид в концентрации 1: 4000 для консервирования глазных капель, в концентрации 1:10000 и 1:20000 для инъекционных растворов.
Соединением этой группы, представляющий значительный интерес, является додецилдиметилбезиламмония хлорид. По безвредности, антимикробной активности и стабильности ДМДБАХ значительно превосходит бензалкония хлорид. При консервировании глазных капель ДМДБАХ выдерживает стерилизацию 100 и 120 градусов и сохраняет активность более полутора лет.
2.2 Оптимизация состава тарного стекла
В состав стекла входят различные оксиды: SiO2, Na2O, CaO, MgO, B2O3, Al2O3 и другие. Среди видов неорганических стекол (боросиликатные, боратные и др.) большая роль в практике принадлежит стеклам, сплавленным на основе кремнезема – силикатного стекла. Вводя его в состав определенные оксиды, получают стекла с заранее заданными химико-физическими свойствами. Наиболее простой состав имеет стекло, полученное расплавлением кварцевого песка (состоящего из 95 – 98% кремния диоксида) до образование стекловидной массы, используемой для изготовления кварцевой посуды, обладающей большой термической и химической стойкостью.
Однако, изготовить и запаять ампулу из кварцевого стекла невозможно ввиду его высокой температуры плавления (1550 – 1800 градусов). Поэтому для понижения температуры плавления в состав стекла добавляют оксиды металлов, введения которых уменьшают его химическую устойчивость. Для повышения химической устойчивости в состав стекла вводят оксиды бора и алюминия. Немного увеличивает термическую устойчивость добавление в его состав магния оксида. Регулирование содержания бора, алюминия и оксидов магния повышает ударную плотность и снижает хрупкость стекла.
Изменяя состав компонентов и их концентрацию, можно получить стекло с заданными свойствами.
Химическую стойкость внутренней поверхности ампул можно повысить, изменив ее поверхностную структуру. При воздействии на стекло водяным паром или двуокисью серы и водяным паром при повышенной температуре на стекле образуется слой сульфата натрия, а ионы натрия в стекле частично заменяются водородными ионами. Обогащенный Н – ионами слой, имеет повышенную механическую прочность и затрудняет дальнейшую диффузию щелочных металлов. Однако такие слои имеют небольшую толщину и при длительном хранении препарата в ампуле процесс выделения щелочи может возобновиться.
Наиболее часто способ обработки поверхности ампул силиконами. Силиконы – кремнийорганические соединения, имеющие строение:
Характерная особенность силикатов – их химическая нейтральность и физиологическая безвредность.
Силиконы способны покрывать стекло пленкой, в следствие чего оборотная поверхность становится гидрофобной, прочность изделия повышается. Но наряду с положительными силиконирования стеклянных изделий, имеются и отрицательные. Силиконовая пленка несколько понижает миграцию щелочи из стекла, но не обеспечивает достаточной защиты стекла от коррозии. При запайке стекла возможно разрушение пленки силикона, что может привести к образованию в инъекционном растворе взвеси.
2.3 Оптимизация сочетания ингредиентов
Как уже говорилось выше, универсального способа преодоления несовместимостей в жидких лекарственных средствах не существует.
Для оптимизации сочетания ингредиентов используются такие мероприятия: изменение состава и количества растворителя, добавление или исключение ингредиентов, которые существенно не изменяют терапевтического действия препарата, замена одних лекарственных средств другими, замена лекарственной формы.
Изменение состава и количества растворителя. В литературе имеются рекомендации по оптимизации сочетания ингредиентов путем замены следующих лекарственных средств: калия бромид – натрия бромидом, кодеин – кодеина фосфатом (1,0 – 1,33 г), кофеин-бензоат натрия – кофеином (1,0 – 0,4 г), натрия тетробарат – борной кислотой (1,0 – 0,65 г), жидким фенол – фенолом кристаллическим, эуфиллин – теофиллином (1,0 – 0,8 г).
В некоторых случаях лекарственные вещества могут быть нерастворимы или малорастворимы в прописанных растворителях. Путем замены растворителя можно регулировать их растворимость.
Замена лекарственной формы. Этот способ при условии терапевтической эквивалентности заменяемых форм весьма эффективен. Имеются примеры преодоления несовместимостей путем замены микстур порошками, капель микстурами, порошков микстурами.
Выделение одного из компонентов препарата. При реализации этого способа возникают некоторые трудности, так как ядовитые, наркотические и сильнодействующие средства запрещается отпускать не в составе приготовленного препарата.
Как видно, во многих случаях все же удается прописи, содержащие несовместимые сочетания, сделать рациональными, используя соответствующие технологические приемы.
Список литературы
1. Технология лекарств// под редакцией акад. АН ТК Украины
А.И. Тиханова, Харьков, издательство НФАУ «Золотые страницы» 2002.
2. Промышленная технология лекарств// в 2 т., под ред В.И. Чуешова, Харьков, изд-во НФАУ, МТК – Книга,2002.
3.Тексты лекций по фармацевтической химии «Лекарственные вещества природного происхождения». - Харьков, 2002.
4. Тексты лекций по фармацевтической химии «Лекарственные вещества Гетероциклической структуры». - Харьков, 2000.