В целом их фармакокинетика подчиняется тем же механизмам, что и этот процесс у других лекарственных средств. Количество миорелаксанта, достигающее нервно-мышечного соединения, зависит от содержания свободной формы препарата в крови. Поскольку мышечные релаксанты вводят внутривенно, их концентрация в крови обусловлена дозой и скоростью введения, связыванием с белками, особенностями распределения и элиминации.
Элиминация мышечных релаксантов из организма происходит тремя основными путями. Дитилин - единственный мышечный релаксант, который почти полностью подвергается метаболической трансформации в плазме. Панкуроний метаболизируется частично. Тубокурарин полностью выделяется из организма неизмененным. Как неизмененные формы препаратов, так и их метаболиты элиминируются из организма через почки и с желчью. Существуют и другие малоизученные пути выделения мышечных релаксантов экзокринными железами (главным образом слюнными), депонирования в тканях.
На скорость накопления мышечных релаксантов в нервно-мышечном соединении влияет несколько факторов Кровоснабжение нервно-мышечного синапса существенно выше, чем мышц в целом. Переход миорелаксанта из кровотока в нервно-мышечное соединение почти не встречает сопротивления Наконец, достижение мышечным релаксантом постсинаптической мембраны и, возможно, двигательной пластинки требует только распределения во внеклеточном пространстве и не нуждается в прохождении через клеточную мембрану.
Быстрая а-фаза падения концентрации миорелаксанта в крови зависит главным образом от распределения его в тканях. Бета-фаза определяется в основном экскрецией препарата с мочой и желчью (для тубарина Т1/2 бета составляет 1,3-2,9 ч, для панкурония - 1,6-2,4 ч). Поскольку мышечные релаксанты высокоионизированы, они с трудом проникают через клеточные мембраны и поэтому имеют небольшой объем распределения (начальный VDравен 0,08 - 0,14 л/кг, а при достижении устойчивого состояния Vdсоставляет 0,2 - 0,45 л/кг). Клиренс панкурония достигает 1 - 1,9 мл/ (кг-мин), а тубокура-рина - 1,8-3,8 мл/ (кг - мин).
На клинический эффект мышечных релаксантов влияют такие фармакокинетические факторы, как экскреция с мочой (замедление экскреции при почечной недостаточности), элиминация и биотрансформация печенью (при печеночной недостаточности этот процесс может быть продолжительным), возраст (уменьшение клиренса панкурония из плазмы у пожилых людей и повышенная чувствительность новорожденных к тубокурарину), гипотермия (удлиняет действие антидеполяризующих релаксантов).
Фармакокинетика деполяризующих мышечных релаксантов, в частности дитилина, мало изучена. Хорошо известен лишь механизм биотрансформации препарата, псевдохолинэстераза вызывает его распад до сукцинилмонохолина, а затем до сукциновой кислоты и холина. Довольно широко распространено мнение, что нервно-мышечный блок, вызываемый дитилином, прекращается благодаря этому процессу метаболических превращений. Подобная точка зрения ошибочна. В действительности метаболическая трансформация препарата в плазме определяет лишь его количество, которое достигает нервно-мышечного соединения. Прекращение нервно-мышечной блокады происходит главным образом благодаря вымыванию дитилина из нервно-мышечного соединения. Короткое парализующее действие этого миорелаксанта обусловлено быстрым исчезновением его из плазмы в результате как биотрансформации, так и перехода во внесосудистое пространство. Выделение дитилина с мочой составляет менее 10% введенной дозы и мало влияет на кинетику элиминации.
1. Закусов В.В., Комиссаров И.В., Синюхин В.Н. Общая фармакология // Клиническая фармакология / Под ред.В. В. Закусова. - М., 1978. - С.22-63.
2. Соловьев В.Н., Фарсов А.А., Фишман В.М. Фармакокинетика. - М.: Медицина, 1980.
3. Холодов Л.Е., Яковлев В.П. Клиническая фармакокинетика: Руководство. - М.: Медицина, 1985.
4. Gibaldi М., Levy G. Pharmacokinetics in clinical practice, a. Applications // J. A. M. A. - 1976. - Vol.235, N 18. - P. 1987-1992.
5. Hug С.С. Pharmacokinetics and dynamics of narcotic analgesics // Pharmacokinetics of anaesthesia / Ed. C. Prys-Roberts, С.С. Hug. - Oxford, 1983. - P.187-234.
6. Hull C. J. General principles of pharmacokinetics // Pharmacokinetics of anaesthesia / Ed. C. Prys-Roberts, C. C. Hug. - Oxford, 1983. - P.1-24.
7. Mapleson W. W. Pharmacokinetics of inhalation anaesthetics. // Pharmacokinetics of anaesthesia / Ed. C. Prys-Roberts, C. C. Hug. - Oxford, 1983. - P.89-111.
8. Miller R. D. Pharmacokinetics of muscle relaxants and their antagonists // Pharmacokinetics of anaesthesia / Ed. C. Prys-Roberts, C. C. Hug. - Oxford, 1983. - P.246-269.
9. Moffat J. A, Milne B. Pharmacokinetics in anaesthesia // Canad. Anaesth. Soc. J. - 1983. - Vol.3, N 3. - Pt.I. - P.300-307.
10. Nimmo W. S., Clements J. A. Ketamine // Pharmacokinetics of anaesthesia / Ed. C. Prys-Roberts, C. C. Hug. - Oxford, 1983. - P.235-245
11. Norman J. The I. V. administration of drugs // Brit. J Anaesth - 1983 Vol 55, N 1 1 P.1049 - 1052.
12. Prys-Roberts С., Hug С.С. Pharmacokinetics of anaesthesia Oxford' Blackwell Sci Publ, 1983.
13. Prys-Roberts C., Sear J. W. Non barbiturate intravenous anaesthetics and continuous infusion anaesthesia // Pharmacokinetics of anaesthesia / Ed. Prys-Roberts J., Hug С.С. - Oxford, 1983. - P.128-156.
14. Reues J. G. Benzodiazepines // Pharmacokinetics of anaesthesia / Ed. Prys-Roberts C., Hug C. C. - Oxford, 1983. - P.157-186.
15. Sear J. W. Effect of renal and hepatic disease on pharmacokinetics of anaesthetic agents // Pharmacokinetics of anaesthesia / Ed. C. Prys-Roberts, C. C. Hug. - Oxford, 1983. - P.64-88
16. Stanski D. R. Pharmacokinetics of barbiturates // Pharmacokinetics of anaesthesia / Ed Prys-Roberts C., Hug C. C. - Oxford, 1983. - P.112-127.
17. Symposium on pharmacokinetic aspects in therapy // Triangle. - 1975. - Vol.14, N 3/4. - P.99-160.
18. Vickers M. D., Schnieden H., Wood-Smith F. G. Drugs in anaesthetic practice. - 6-th ed. - London: Butterworth, 1984.