Особистий внесок здобувача. Внесок автора є основним і полягає у виборі об’єму і методів дослідження, в постановці мети та формулюванні завдань, проведенні клінічних, інструментальних та спеціальних лабораторних досліджень, в аналізі та узагальненні результатів досліджень, обґрунтуванні методів лікування; проведено лікування та динамічне спостереження за хворими, аналіз та статистична обробка даних.
Висновки роботи та практичні рекомендації розроблені разом із науковим керівником. У наукових працях, опублікованих у співавторстві, автору належить фактичний матеріал, отриманий ним при проведенні досліджень.
Апробація результатів дисертації. Матеріали дисертаційної роботи доповідалися на 58, 59, 60, 61-й підсумкових наукових конференціях професорсько-викладацького складу факультету післядипломної освіти УжНУ (Ужгород, 2004, 2005, 2006, 2007), на науково-практичному симпозіумі “Новітні перспективи технології діагностики та контролю лікування захворювань органів травлення” (Вінниця, 2007), на VІІІ з’їзді Всеукраїнського лікарського Товариства (Київ, 2005), на ХІ-му конгресі Світової федерації українських лікарських товариств (Київ, 2006), на науково-практичних конференціях: “Підготовка сімейних лікарів та моделі впровадження сімейної медицини в Україні” (Чернівці, 2005), “Сімейна медицина в Україні: наукові дослідження та практика впровадження” (Київ, 2004), “Здобутки і перспективи клінічної терапії та ендокринології” (Тернопіль, 2004). Дисертаційна робота апробована на спільному засіданні кафедр терапії та сімейної медицини, хірургічних дисциплін, охорони материнства та дитинства, курортології, медичної реабілітації та фізіотерапії факультету післядипломної освіти Ужгородського національного університету.
Публікації: за матеріалами дисертації опубліковано 11 наукових праць, з них 5 статей у фахових виданнях, рекомендованих ВАК України, та 6 тез доповідей на наукових конференціях.
Структура та обсяг дисертації. Дисертація викладена українською мовою на 185 сторінках машинописного тексту і складається зі вступу, огляду літератури, опису матеріалів та методів дослідження, трьох розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення результатів дослідження, висновків, практичних рекомендацій і списку використаних джерел, який включає 310 праць, з них – 141 кирилицею та 169 – латиною. Дисертація ілюстрована 42 таблицями та 20 рисунками.
ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ
Матеріали та методи дослідження. Для вирішення поставлених задач нами було проведено комплексне, динамічне клінічне та лабораторно-інструментальне обстеження 138 хворих РА та ОА (90 жінок та 48 чоловіків). Критерії включення в дослідження: чоловіки та жінки; вік: старше 25 років; діагноз РА чи ОА (згідно з критеріями АРА); періодичний прийом НПЗП (не менше п’яти разів на тиждень протягом двох тижнів без перерви). Критерії виключення із дослідження: в дослідження не включали хворих із декомпенсованими захворюваннями печінки (рівень АсАТ, АлАТ більше верхньої межі норми в три рази), нирок (рівень креатиніну в сироватці крові більше 200 мкмоль/л), із серцевою недостатністю ІІБ стадії та більше за класифікацією М.Д. Стражеско – В.Х.Василенко, декомпенсованим цукровим діабетом, нестабільною стенокардією, гострою серцевою недостатністю, в період вагітності та лактації. Стаціонарне обстеження проводилось у ревматологічному відділенні ОКЛ м. Ужгорода, загальнотерапевтичному відділенні ВКЛ ст. Ужгород, Центрі сімейної медицини факультету післядипломної освіти УжНУ. Дослідження здійснювалося за період 2004-2006 рр. У якості контролю обстежено 20 здорових осіб у віці від 19 до 51 року.
У залежності від отриманого лікування, хворі були розподілені на чотири групи. Пацієнти першої групи (36 осіб) отримували фонове лікування (антигелікобактерну терапію 7 днів) та протягом 14 днів приймали ІПП омепразол по 20 мг 2 рази на добу. Другу групу склали 38 хворих, які до фонового лікування отримували вісмуту субцитрат колоїдний у дозі 480 мг на добу (по 240 мг зранку через годину після їжі та перед сном) протягом 14 днів. Хворі третьої групи (40 осіб) разом з омепразолом та вісмуту субцитратом колоїдним в стандартній дозі отримували тіотриазолін 2,5% розчин 2 мл три рази на добу 14 днів. Четверту групу склали 24 особи, у яких не було встановлено уражень з боку ШКТ.
Всім пацієнтам були проведені наступні методи дослідження: загально-клінічні обстеження, ендоскопічно-морфологічне дослідження стану СО шлунку та ДПК, визначення інфікування Hp, ультразвукове дослідження органів черевної порожнини та позаочеревинного простору, внутрішньошлункова рН-метрія, визначення рівня основних класів імуноглобулінів у сироватці крові, ЕКГ та ЕхоКС. Для визначення ендоскопічно-морфологічного стану слизової оболонки ГДЗ було проведено ФЕГДС з наступною біопсією за допомогою фіброгастроскопа фірми “Olympus” (Японія). Ендоскопічне дослідження СО хворим проводилося двічі: до початку і після проведеного лікування. Біоптати СО забирали згідно з рекомендаціями В.Г.Передерія (2004 р.). Ступінь інвазії Нр визначали за допомогою швидкого біоптатного уреазного тесту (CLO-тест). Частина венозної крові, яка забиралася у пацієнтів під час обстеження, досліджувалась якісним методом на анти-Нр IgG з використанням тест-системи QuickVue (QuidelCorporation, США).
Для визначення кислотоутворюючої функції шлунка проводилася комп’ютерна внутрішньошлункова рН-метрія (КВрНМ) за методикою В.М.Чернобрового (1989 р.) за допомогою діагностичного комплексу: апаратами АГ 1Д-01 та АГ 1Д-02, та використанням мікрозондів типу ПЕ-рН-1 та ПЕ-рН-2. При дослідженні визначали рівень рН у тілі шлунка та функціональні інтервали (ФІ 0-V). Внутрішньошлунковий рН визначали в динаміці двічі: на початку та після лікування. Олужнювальну функцію шлунка оцінювали за рівнем рН у антральному його відділі. Якщо рН у антральній частині становив понад 5,0, його оцінювали як компенсований, як субкомпенсований – при значеннях 2,2-4,9, і як некомпенсований – до 2,2.
Статистичне оброблення отриманих результатів досліджень було проведено на персональному комп’ютері типу Pentium IV за допомогою одно- і багатофакторного дисперсійного аналізу (пакети ліцензійних програм “MicrosoftExcel”, “Statistica 6.0”).
Результати власних досліджень та їх обговорення. Вік обстежуваних коливався від 30 до 81 року і в середньому становив 57,78±5,94 років. Середній вік хворих РА становив 54,43±6,15 роки, ОА – 61,13±7,72 років. Тривалість захворювання на РА коливалася від 6 місяців до 30 років, і в середньому складала 8,095±5,04 років, середня тривалість захворювання ОА складала 4,64±2,67 років.
Нами було встановлено, що більшість хворих (31,16%) періодично вживали НПЗП від 1-го до 5-ти років, 5,07% - до 3-х місяців, а частка пацієнтів, що приймали НПЗП періодично більше 10-ти років склала 28,26%. При лікуванні загострень основного захворювання 68,12% пацієнтів застосовували середні терапевтичні дози НПЗП (у перерахунку на диклофенак натрію – від 75 до 200 мг на добу). 17,39% хворих з метою профілактики загострень застосовували низькі дози препаратів (менше 75мг на добу у перерахунку на диклофенак натрію), 75,00% з них складали пацієнти з ОА. Хворі з високим ступенем активності захворювання використовували високі дози препаратів цієї групи (14,49%).
Встановлено, що хворі з РА переважно приймали диклофенак натрію (37,71%), серед них в ін’єкційній формі - 52,17% обстежених, у вигляді ретардованих таблеток - 47,83% пацієнтів. Препаратами вибору були індометацин – 18,03% та німесулід – 29,51%, найрідше застосовували ібупрофен – 14,75% обстежених. За ОА також найчастіше вживаним препаратом був диклофенак натрію – 32,47% пацієнтів, серед них в ін’єкційній формі його використовувало 36,00% хворих, у таблетованій – 64,00% обстежених. Також для зняття запального та больового синдрому у цій групі обстежених використовувався целекоксиб в таблетованій формі (31,17%).
Серед усієї вибірки обстежених ураження ГДЗ, зумовлені прийомом НПЗП, виявлено у 114 пацієнтів. З них у 54 (47,38%) пацієнтів діагностовано гастродуоденіт (ГД), у 22 (19,29%) – ерозивний гастродуоденіт (ЕГД), і у 38 (33,33%) – гастродуоденальні виразки (в т.ч. у 30 – шлунка, у 8 - ДПК). Одним з провідних факторів ризику виникнення медикаментозних гастродуоденопатій (ГДП) виявлено похилий вік пацієнтів. У нашій вибірці таких пацієнтів було 43 (37,72%), із них у кожного другого при ФЕГДС було виявлено виразкові ураження шлунку чи ДПК, у кожного третього – ерозивні роз’ятрення. Підтверджено, що з віком зростає ризик виникнення виразкових (ч2=11,61, р=0,001), але не ерозивних уражень (ч2=0,21, р=0,643) слизової оболонки ГДЗ при застосуванні НПЗП. Виразкові ураження шлунка частіше зустрічалися у хворих з поєднаним прийомом НПЗП та ГКС, ніж у випадку поєднаного вживання НПЗП з цитостатиками (відповідно 40,35% та 10,53% хворих; ч2=23,68, р<0,0001).
Встановлено зростання частоти виникнення ерозивних уражень шлунка у жінок при поєднаному вживанні НПЗП з ГКС та цитостатиками порівняно з чоловіками (ч2=3,63, р<0,0001). Виразкові ураження шлунка та ДПК як у чоловіків, так і в жінок, майже у кожного другого викликані вживанням диклофенаку натрію (50,00% та 54,17%, відповідно), а у кожного третього – індометацину (35,72% та 33,33%, відповідно).
Виникнення виразкових уражень шлунка та ДПК достовірно частіше пов’язане з вживанням диклофенаку натрію, ніж з ібупрофеном (ч2=5,32, р=0,021) і німесулідом (ч2=5,69, р=0,017) та з індометацином, у порівнянні з ібупрофеном (ч2=10,56, р=0,001) і німесулідом (ч2=12,07, р=0,001). Достовірної різниці щодо виникнення ускладнень у вигляді ерозій шлунка та ДПК при прийомі диклофенаку в порівнянні з індометацином (ч2=1,89, р=0,169), ібупрофеном (ч2=0,19, р=0,663) та з німесулідом (ч2=1,65, р=0,200) не встановлено, як і при порівнянні використання ібупрофену, індометаціну (ч2=0,73, р=0,394) та німесуліду (ч2=0,54, р=0,463).
Серед досліджуваних пацієнтів ІХС діагностовано у 52,17% обстежених, серед них у 72,92% чоловіків та 41,11% жінок. У 28,26% обстежених встановлено есенціальну АГ. Встановлено, що серед обстежених із супутньою ІХС приймали диклофенак натрію 46,43% пацієнтів з перервами більше 5 років, ібупрофен більшість хворих (по 33,33%) приймали з перервами від 1 року до 5 та більше 5 років. І навпаки, німесулід та целекоксиб більшість пацієнтів (41,67% та 44,44%) приймали до 3 місяців.