К генетическим нарушениям (заболеваниям), при которых резко
возрастает фармакологическое действие и в связи с этим токсичность
определенных лекарственных препаратов, относятся: наследственная
недостаточность сывороточной бутирилхолинэстеразы, фенилкетонурия,
недостаточность гидроксилаз печени смешанного типа, недостаточность
гипоксантин фосфорибозилтрансферзы и семейная вегетативная дис
функция (сидром Райли ― Дея).
У лиц с недостаточностью бутирилхолинэстеразы резко возрастает чуствительность к дитилину и другим эфирам холина в связи с замедлением их метаболизма. Вследствие этого миопаралитическое действие дитилииа удлиняется во много раз, особенно у лиц с генотипами , тем более . При этой наследственной патологии менее интенсивен метаболизм кислоты ацетилсалициловой и новокаина, что, впрочем, существенно не отражается на их действии.
При наличии наследственной недостаточности гидроксилаз смешанного типа снижается интенсивность и меняется характер метаболизма дифенина, непрямых антикоагулянтов и фенацетина. Вследствие снижения интенсивности парагидроксилирования дифенина повторный прием его приводит к кумуляции, проявляющейся рядом побочных реакций и осложнений: головокружением, возбуждением, лихорадкой, нистагмом, тремором, атаксией; возможен полиневрит. Из-за торможения гидроксилирования непрямых антикоагулянтов (дикумарина, неодикумарина, варфарина) резко возрастает их влияние на свертывание крови, наблюдаются кровоизлиния в головной мозг, пищеварительный аппарат и др. При наследственной недостаточности гидроксилаз смешанного типа в место диэтилирования фенацетина происходит его гидроксилирование и образование метаболитов с высоким метгемоглобинобразующим потенциалом. Возникает метгемоглобинемия, протекающая на фоне выраженных неврологических симптомов.
При недостаточности гипоксантин-фосфорибозилтрансферазы, наблюдаемой примерно у 0,5 % больных подагрой и у больных синдромом Леша — Найхана, нарушаются пуриновый обмен и метаболизм аллопу-ринола, Маркаптопурина и азатиоприна. В случае лечения таких больных аллопуринолом возможно образование ксантиновых камней. При повторном приеме этого средства концентрация его в организме нарастает до уровня, при котором подавляется активность ксантиноксидазы. В .связи с этим тормозится окисление ксантина, содержание его нарастает вплоть до выпадания в осадок и образования ксанти-новызб|йсамней. В свою очередь, лечение больных с недостаточностью гипоксантин фосфорибозилтрансферазы меркаптопурином или азатиоприном эффекта не дает, так как они не превращаются в фармакологически активные метаболиты.
При фенилкетонурии, характеризующейся недостаточностью фенилаланингидроксилазы, метаболизм лекарственных средств не нарушается, но резко возрастает чувствительность адренорецепторов сосудов к адреналину и норадреналину. Вследствие этого действие катехолами-нов, особенно при введении в вену, увеличивается в 2—3 раза. Резко возрастает чувствительность больных с синдромом Райли—Дея к фторотану, метоксифлурану и метахолину, что проявляется побочными реакциями вегетативной нервной системы, для предупреждения или устранения которых назначают инъекции атропина или пропранолола, В связи с увеличением чувствительности организма при указанных наследственных заболеваниях соответствующие лекарственные препараты противопоказаны или назначаются в уменьшенных дозах. Недопустимо применение дитилина при недостаточности сывороточной бутирилхолинэстеразы, непрямых антикоагулянтов и фенацетина — при недостаточности гидроксилаз печени, аллопуринола — при недостаточности гипоксантин-фосфорибозилтрансферазы, фторотана, метоксифлу-рана и метахолина — при синдроме Райли—Дея. Нецелесообразно назначать меркаптопурин и азатиоприн при недостаточности гипоксан-тин фосфорибозилтрансферазы. Дозы дифенина при недостаточности гидроксилаз смешанного типа действия, а адреналина и нора дрена ли» на — при фенилкетонурии следует уменьшать.
При многих наследственных заболеваниях действие ряда лекарственных средств резко ослабляется: адреналина, глюкозы и галактозы— при недостаточности глюкозо-6-фосфатазы (нефромегальном гликогеиозе), дитилина и других эфиров холина — при повышенной активности сывороточной бутирилхолинэстеразы, тиамина — при тиаминзависимых заболеваниях (подог й некротизирующей энцефало-миелопатии, дефекте пируватдегидрогеназного комплекса, лейцинозе), пиридоксина — при пиридоксиизависимых синдромах (гомоцистинурии, цистатионинурии, ксаитуренурии, пиридоксинзависимом синдроме), пиридоксина, препаратов железа и цианокобаламина — при сидероахрестической анемии, цианокобаламина — при метилмалонатацидемии, биотина — при пропионатацидемии и N метилкротоноилглицинурии, препаратов зргокальциферолг, — при наследственных нарушениях обмена витамина D (фосфат-диабете, гипофосфатазии, псевдодефицитном D-зависимом рахите, глюкозаминофосфат-диабете), никотиновой кислоты — при болезни Хартнупа, фолиевой кислоты — при дефекте фолат-редуктазы, паратиреоидина, кортикотропина и других гормональных препаратов —- при некоторых наследственных болезнях желез внутренней секреции. При таких заболеваниях указанные препараты дают эффект лишь в больших дозах. В спою очередь действие таких лекарственных средств вообще не проявляется: Перекись водорода — при акаталазии, пиридоксина — при пиридоксинрезистентной форме гомо-цистинурии, цистатионинурии, ксантуренурии, цианокобаламина — при цианорезистентной форме метилмалонатацидемии, биотина — при био-тинрезистентиой форме пропионатацидемии и др.
При многих генетических дефектах резко возрастает токсичность лекарственных средств. При заболеваниях, сопровождающихся недостаточностью глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, глутатион-редуктазы, дефектом в ферментах, обеспечивающих синтез глутатиона, и нестабильными формами гемоглобина, применение многих препаратов вызывает гемолитический криз и анемию. В случае таких наследственных заболеваний недопустимо назначать противомалярийные средства (примахин, хинга-мин, пентахин, акрихин, хиноцид), жаропонижающие и анальгезирующие препараты (ацетанилид, фенацетин, кислоту ацетилсалициловую, амидопирин, антипирин), сульфаниламиды, производные нитрофурана (фурацилин, фуразолин, фуразолидон, фурадонин), викасол, ПАСК, левомицетин, новарсенол, метиленовый синий, бутамид, хинидин и др. У больных после приема этих средств (чаще на 2—3-й день) появляются сильная головная боль, боль в животе, пояснице и других частях тела, общая слабость, разбитость, резкая одышка, повышается температура тела. Возможны неукротимая рвота, коллаптоидное, даже коматозное состояние, анурия с уремическими явлениями. Развиваются метгемоглобинемия и желтуха. Содержание гемоглобина в сыворотке крови может достигнуть 0,12—0,19 ммоль/л (200—300 мг%), а билирубина— 171—267 ммоль/л (10—16 мг%). Из-за наличия гемоглобина,, гемосидерина и уробилина моча приобретает цвет черного пива.
Есть менее серьезны последствия применения наркозных средств (фторотана, метоксифлурана, эфира для наркоза, циклопропана и др.), а также дитилина при наследственном предрасположении к злокачественной гипертермии: стремительно повышается температура тела до 43 °С и более, развиваются прогрессирующая мышечная ригидность, тахикардия, одышка, цианоз, респираторный и метаболический ацидоз, увеличивается содержание калия, но снижается уровень кальция в крови. В большинстве случаев это заканчивается смертью в результате сердечной слабости и недостаточности почек.
Под влиянием фторотана и дитилина значительная гипертермия
возникает и при osteogenesisimperfecta. Однако в отличие от случаев
предрасположения к злокачественной гипертермии при этом заболевании для снижения температуры тела достаточно назначить жаропонижающие средства.
Токсичность производных гидразида изоникотиновой кислоты (ГИНК), а также сульфадимезина, апрессина и фенелзина для больных, относящихся к фенотипу медленных инактиваторов, проявляется в большей степени, чем относящихся к фенотипу быстрых инактиваторов, в связи с замедленным метаболизмом их N-ацетилтрансферазой и постепенно развивающейся кумуляцией. При повторном приеме, например изониазида, у медленных инактиваторов чаще возникают головная боль, головокружение, раздражительность, бессонница, боль за грудиной, сердцебиение, полиневрит, У больных эпилепсией могут учащаться припадки. В связи с этим таким лицам производные ГИНК назначают в меньших дозах, чем лицам, относящимся к фенотипу быстрых инактиваторов. Кроме того, их рекомендуется назначать в сочетании с пиридоксином для предупреждения возникновения полиневрита. При сочетании производных ГИНК с другими препаратами, метаболизирующимися N-мцетздтрансферазой, в частности с апрессином, сульфадимезином или феделзином, осложнения учащаются.
Лекарственные средства оказывают провоцирующее действие при таких наследственных заболеваниях, как печеночные порфирии, первичная подагра, генетически детерминированные гипербилирубинемии, периодические параличи, метгемоглобинемии и др.
При печеночой порфирии (в виде интермиттирующей острой порфирии, протокопропорфирии и копропорфирии) барбитураты, сульфоны, сульфаниламиды, амидопирин, гризеофульвин, эстрогены, некоторые противоеудорожные вещества и транквилизаторы, а также наркозные средства, ялорохин и алкоголь вызывают обострение заболевания: приступы кишечной колики, нередко психические расстройства, острую недостаточность печени, явления гипокалиемического ацидоза, иногда кому, Для купирования приступа назначают морфин, аминазин, препараты пуринового ряда, кортикостероиды.