Виробництво мікрокапсул у фармацевтичному виробництві (стр. 3 из 5)

У залежності від хімічного складу і характеру сил взаємодії між речовинами розрізняють просту і складну коацервацію.

Метод простої коацервації спостерігається при додаванні до розчину желатину таких з'єднань, як спирти, солі, силікати й ін. Молекули желатину, утрачаючи частину молекул води, що утворять гідратаційну оболонку, починають асоціювати. Утвориться окрема рідка фаза, називана коацерватом. У результаті в розчині виникають дві фази, що містять ті самі компоненти, але зміст розчинника в них різне.

Наприклад, процес утворення мікрокапсул методом простої коацервації протікає в такий спосіб (рис. 1).

Рис. 1. Схема мікрокапсулювання методом простий коацервації:

а – дисперсія лікарської речовини (1) у розчині полімеру (2); б – коацервація – утворення в розчині фаз з низьким і високим змістом полімеру; в – «намисто» з мікрокрапельок коацервата на поверхні краплі олії;г – злиття мікрокрапельок коацервата й утворення мікрокапсули

1. Капсулюєму речовину (олія, олійні розчини вітамінів, гормонів і інших лікарських засобів) емульгують у розчині желатину при 50 °С. Утвориться емульсія о/в.

2. У розчин плівкоутворювача при постійному помішуванні додають 20% водний розчин натрію сульфату. Дегідратуючі властивості натрію сульфату викликають коацервацію желатину.

3. Мікрокапсули коацервата зі зниженням температури починають концентруватися навколо крапель олії суцільною тонкою плівкою желатину, утворюючи мікрокапсули.

4. Для застигання оболонок мікрокапсул суміш швидко виливають у ємність з холодним розчином натрію сульфату (18–20 °С).

5. Видаляють желатин, що не піддався коацервації, і розчин натрію сульфату шляхом промивання мікрокапсул на віброситі очищеною водою.

6. Сушіння мікрокапсул проводять за допомогою адсорбенту (сілікагельні сушарки) полочних конвективних сушарок в апараті псевдокиплячого шару, обробкою водовіднімаючими рідинами (96% етанол).

В даний час успішно застосовується метод складної коацервації, що супроводжується взаємодією між позитивними і негативними зарядами двох полімерів і викликається звичайно зміною рН. Прикладом такого способу коацервації є змішання розчину желатину і гуміарабіка, заряди молекул яких мають позитивну і негативну величину при нейтральному значенні рН. У цьому випадку молекули притягаються друг до друга, що приводить до коацервації. Складні коацервати можуть бути одно-, двох- і трьохкомпонентними. В однокомпонентних коацерватах обидва полімери відносяться до одній і тій же групі хімічних сполук і несуть рівну кількість позитивних і негативних зарядів, тобто є амфіонами. Позитивні заряди одного амфіона притягаються до протилежного і навпаки. Особливо легко утворюються коацервати з молекул білка чи фосфатидів, що знаходяться в ізоелектричній точці.

Двохкомплексні коацервати виникають при взаємодії двох протилежно заряджених полімерів: позитивні макроіони – макрокатіони чи негативні – макроаніони. Наприклад, коацервати з лужних і кислих білків, фосфатидів і білків, білків і РНК і ін.

При утворенні трьохкомплексних коацерватів беруть участь амфіони (макрокатіон чи макроаніон). При одержанні коацерватів використовують і ряд інших методів; випарювання легколеткого розчинника в рідкому середовищі, затвердіння плівкоутворювального матеріалу при охолодженні в рідкому середовищі й ін.

Мікрокапсулювання методом поділу фаз. Цей метод заснований на застосуванні як водяних, так і неводних розчинів полімеру, що утворюють стінки мікрокапсул.

Схема мікрокапсулювання по цьому способі така ж, як і у випадку застосування коацервації: готують водяний розчин полімеру, у нього вводять капсулюєму речовину у виді дисперсії. Потім шляхом зміни складу чи температури системи полімер у розчині переводять у метастабільний стан. У результаті в системі утвориться нова дисперсна фаза у виді висококонцентрованого розчину.

Цим способом готують мікрокапсули ацетилсаліцилової кислоти. Спочатку порошок ацетилсаліцилової кислоти зволожують буферним однозаміщеним розчином калію фосфату (рН 2.5), після цього його сушать і подрібнюють, одержуючи стабілізований порошок. Потім у циклогексані при температурі 20 °С диспергують етилцелюлозу, оцтовий ангідрид і поліетилен і збільшують температуру до 80 °С, що приводить до солюбілізації компонентів. Не знижуючи температури в розчині, диспергують стабілізовану ацетилсаліцилову кислоту і поступово, інтенсивно перемішуючи, прохолоджують систему до 25 °С. Отримані мікрокапсули відокремлюють. У даному випадку роль агента, що викликає поділ фаз, грає поліетилен, що також запобігає гідроліз ацетилсаліцилової кислоти.

До фізико-хімічних методів мікрокапсулювання відноситься також електростатичний метод. Його характерною рисою є той факт, що в момент утворення оболонок мікрокапсул як розчин полімеру, так і лікарська речовина знаходяться в стані аерозолю. При цьому матеріал оболонки повинний залишатися в рідкому стані протягом усього процесу мікрокапсулювання. У момент утворення оболонки обоє аерозоля мають протилежні за знаком заряди, що забезпечує їхнє ефективне взаємне притягання.

Установка для одержання мікрокапсул зазначеним методом має три камери: дві розпилювальні, службові для утворення аерозолей полімерного розчину (ядра), і одну змішувальну, де в результаті взаємодії протилежних часток утворяться оболонки мікрокапсул. Після завершення процесу мікрокапсули прохолоджують і збирають у спеціальному колекторі.

2.3 Хімічні методи

Одержання мікрокапсул хімічними методами засновано на реакціях полімеризації і поліконденсації на границі роздягнула двох рідин, що не змішуються. У результаті міжфазної полімеризації мономерів на границі розділу дисперсійного середовища (найчастіше водного) і дисперсної фази (олії) виникає тверда оболонка полімеру, що утворює кулясті мікрокапсули, ядром яких можуть бути рослинні, мінеральні і синтетичні олії, а також масляні розчини чи суспензії лікарських речовин. У цих же оліях розчиняється і ряд мономерів, полімери з яких в зазначених оліях зовсім нерозчинні.

Механізм одержання мікрокапсул способом міжфазної полімеризації полягає в наступному: в олії спочатку розчиняють лікарську речовину, а потім мономер (наприклад, метилметакрилат) і відповідний каталізатор реакції полімеризації (перекис бензоїла). Розчин для прискорення реакції полімеризації нагрівають 20 хв при температурі 55 °С и вливають у водяний розчин емульгатора. Емульсію, що утвориться, о/в витримують для завершення процесу полімеризації протягом 4 ч. Отриманий поліметакрилат, нерозчинний в олії, утворює навколо своїх крапельок оболонку. Мікрокапсули, що утворилися, відокремлюють фільтруванням чи центрифугуванням, промивають і сушать.

Мікрокапсулювання міжфазною поліконденсацією здійснюють злиттям двох розчинів, що не змішуються один з одним, наприклад, водяного розчину етилендиаміна і толуольного розчину дихлорангідрида, на границі розділу двох фаз утворюється високомолекулярний шар полімерцоліаміда.

Утворення поліаміду викликане тим, що швидкість взаємодії дихлорангідрида з етилендиамином вище швидкості його омилення при контакті з водною фазою, А оскільки поліамід, що утвориться, нерозчинний ні у водній, ні в органічної фазах, він формується на границі розділу фаз.

3. Застосування мікрокапсул

3.1 Лікарські форми мікрокапсул

В даний час мікрокапсули застосовують у виді наступних лікарських форм:

· спансул,

· медул,

· суспензій,

· таблеток типу «ретард»,

· брикетів,

· також у ректальних капсулах.

Спансули являють собою тверді желатинові капсули з кришечкою, заповнені мікрокапсулами з жировою оболонкою, що складається, наприклад, із суміші гліцерилмоностеарата і бджолиного воску. Оболонку подібного типу одержують звичайно за допомогою фізичних методів. У желатинові капсули поміщають суміш мікрокапсул з оболонкою різної товщини, вивільнення лікарських речовин з який здійснюється протягом усього шлунково-кишкового тракту. Спансули є лікарською формою пролонгованої дії.

Медули – тверді желатинові капсули з кришечкою, заповнені мікрокапсулами з плівковою оболонкою, що розчиняється в залежності від pН навколишнього середовища, чи нерозчинна. Медули, як і спансули, ліки пролонгованої дії.

При суспендуванні мікрокапсул (в основному з твердим ядром) у відповідному рідкому дисперсійному середовищі (цукровому сиропі, розчині метилцелюлози чи в неводному розчиннику) одержують суспензії пролонгованої дії для перорального застосування. Перевагою таких суспензій перед іншими лікарськими формами з мікрокапсулами є можливість однократного прийому великої дози лікарської речовини, наприклад сульфаніламідів. Суспензії подібного типу в літературі відомі за назвою «сул-спанзион».

Таблетки типу «ретард» одержують пресуванням мікрокапсул із твердим ядром, іноді з домішкою мікрокапсул з рідким ядром, у кількості не більш 15%, на таблеткових машинах. Як допоміжні речовини в цих випадках застосовують м'які жири, що запобігають руйнування оболонки мікрокапсул у процесі пресування.

Брикети з мікрокапсул готують тим же способом, що і таблетки, з тією лише різницею, що брикети (діаметром понад 25 мм) призначені не для безпосереднього прийому, а для попереднього суспендування, чи емульгування розчинення в залежності від типу ядра й оболонки.

Ректальні капсули одержують звичайним шляхом і заповнюють їх мікрокапсулами розміром 5–50 мкм у тонких желатинових оболонках, що містять поверхнево-активні речовини, які поліпшують всмоктування per rectum.