Внутрисосудистому свертыванию крови препятствует эндотелий сосудов, который предотвращает активацию фактора Хагемана и агрегацию тромбоцитов. Эндотелий сосудистой стенки содержит слой растворимого фибрина, который адсорбирует факторы свертывания. Форменные элементы крови и эндотелий имеют поверхностные отрицательные заряды, что противостоит их взаимодействию. Активируют процесс свертывания крови эмоционально-болевой стресс, внутрисосудистое разрушение форменных элементов крови, разрушение эндотелия сосудов и более обширные повреждения кровеносных сосудов и тканей.
3.2 Изменения показателей свёртывания при циррозе
Печень играет первостепенную роль в синтезе большинства идентифицированных факторов коагуляции и многих ингибиторов активации каскада коагуляции. В печени синтезируется витамин К-зависимый комплекс факторов свертывания (II, VII, IX, X), лабильный фактор V, фактор VIII, контактные факторы XI и XII, фибриноген и фибринстабилизирующий фактор XIII. Период полураспада этих субстанций очень короткий, поэтому при остром некрозе гепатоцитов может очень быстро происходить снижение их уровня. При циррозе имеются множественные дефекты в системе гемостаза, конечным результатом paзвития которых является гипокоагуляция.
Таблица 2 Нарушения гемостаза у больных циррозом печени
Уменьшение синтеза факторов свертывания
Нарушение функции печени
Недостаточность/нарушение всасывания витамина К
Снижение синтеза ингибиторов свертывания
Образование аномальных/неполноценных белков
Повышение фибринолитической активности
Уменьшение синтеза нормальных ингибиторов фибринолиза
Синтез аномальных факторов свертывания, часть которых обладает антикоагулянтной активностью
Уменьшение выведения активаторов фибринолиза
Увеличение фибринолитической активности Диссеминированное внутрисосудистое свертывание
Многофакторное, в том числе эндотоксемия
Нарушение тромбоцитарного звена гемостаза
Тромбоцитопения
Нарушение функции тромбоцитов
У больных циррозом печени могут наблюдаться различные варианты нарушения гемостаза, они имеют важное клиническое значение, а их выраженность зависит от состояния компенсации заболевания. При циррозе имеется абсолютный дефицит прокоагулянтов, результатом чего является удлинение протромбинового времени. Вместе с тем, при компенсированном циррозе их уровень может быть нормальным или сниженным. Отмечается параллелизм между снижением функции печени и величиной протромбинового индекса - при умеренной и тяжелой печеночной недостаточности он составляет 50-70% от нормы. Особенно быстро уровень коагулянтов снижается при остром некрозе гепатоцитов. Поэтому протромбиновый индекс является чувствительным показателем функционального состояния печени. Протромбиновый индекс и содержание альбумина изменяются синхронно. Цирроз печени может сопровождаться образованием структурно и функционально неполноценных факторов свертывания, особенно это касается фибриногена. При циррозе наблюдается снижение ингибиторов коагуляции - антитромбина III, белков С и S, кофактора II гепатоцитов, уровень которых также коррелирует с функцией печени. Фибринолитическая активность также изменяется - параллельно с выраженностью геморрагических проявлений. Протромбиновое время отражает скорость превращения протромбина в тромбин, который необходим для полимеризации фибриногена в фибрин. Протромбиновое врем связано факторами I, II, V, VII, X, с уровнями фибриногена и протромбина. При их дефиците оно увеличивается.
Уровень факторов свертывания снижается также при дефиците витамина К. Наиболее частые причины дефицита - внепеченочный или внутрипеченочный холестаз, прием холестирамина, мальабсорбция, прием антибиотиков. Гепатоцеллюлярная недостаточность без вышеупомянутых причин не является причиной дефицита витамина К. Нарушение гемостатического баланса может не выявляться рутинными тестами. Наиболее чувствительный тест - исследование протромбинового времени до и после внутримышечного введения 10 мг витамина К.
Для синтеза факторов II, VII, IX, X печени требуется присутствие витамина К. Таким образом, увеличение протромбинового времени может наблюдаться при нарушении функции печени, дефиците витамина К, приеме антагонистов витамина К, врожденном дефиците факторов свертывания, повышенной их утилизации. Гиповитаминоз К и массивные паренхиматозные поражения печени можно дифференцировать, используя внутримышечное введение витамина К. Если протромбиновое время нормализуется или уменьшается на 30% через 1 сутки после одной внутримышечной инъекции витамина К, делается вывод, что синтетическая функция печени не нарушена, а увеличение протромбинового времени связано с гиповитаминозом К. Гиповитаминоз К может развиваться вторично при длительных обструктивных желтухах со стеатореей и дисбактериозе кишечника на фоне антибиотикотерапии. Напротив, отсутствие ответа на парентеральное введение витамина К больным с увеличенным протромбиновым временем свидетельствует о паренхиматозном поражений печени. Если гипоальбуминемия отражает хронизацию печеночной дисфункции, то увеличение протромбинового времени может служить маркером тяжести острой дисфункции печени. Например, при вирусном гепатите увеличение протромбинового времени на 5-6 с говорит о возможности молниеносного некроза печеночной ткани. Его выявление при острой дисфункции печени по протромбиновому времени возможно благодаря короткому периоду полураспада фактора VII.
3.3 Плазменные факторы свёртывания крови
I. Фибриноген. Глобулярный белок синтезируется в печени. Под влиянием тромбина превращается в фибрин. Агрегирует тромбоциты. Образует фибрилярную сеть кровяного сгустка. Стимулирует регенерацию тканей.
II. Протромбин. Гликопротеид. Под влиянием протромбиназы превращает в тромбин, обладающий протеолитической активностью по отношению фибриногена.
III. Тромбопластин. Состоит из белка апопротеина III и фосфолипидов. Входит в состав мембран клеток крови и тканей. Является матрицей, на которой протекают реакции образования протромбиназы.
IV. Ионы Са2+. Участвует в образовании комплексов, которые входят в состав протромбиназы. Стимулируют ретракцию сгустка, агрегацию тромбоцитов, связывают гепарин, ингибируют фибринолиз.
V. Проакцелярин. Белок, необходим для образования тромбина. Связывает Ха-фактор с тромбином.
VI. Исключен.
VII. Проконвертин. Гликопротеид. Необходим для образования протромбиназы.
VIII. Антигемофильный глобулин А (АТГ) образует комплексную молекулу с фактором Виллебранта. При его отсутствии развивается гемофилия А.
FW. Образуется эндотелием сосудов, необходим для адгезии тромбоцитов и стабилизации VIII фактора.
IX. Кристмас-фактор. Антигемофильный глобулин В. Гликопротеид. Активирует Х фактор. При его отсутствии развивается гемофилия В.
Х. фактор Стюарта-Прауэра. Гликопротеид. Ха является протромбиназой. Активируется факторами VIIа и IХа. Переводит протромбин в тромбин.
XI. Плазменный предшественник тромбопластина. Гликопротеид. Активируется фактором XIIа, капликреином, высокомолекулярным кининогеном (ВМК).
XII. Фактор Хагемана. Белок. Образуется эндотелием, лейкоцитами, макрофагами. Активируется при контакте с чужеродной поверхностью, адреналином, калликреином. Запускает процесс образования протромбиназы, активирует фибринолиз, активирует XI фактор.
XIII. Фибринстабилизирующий фактор (ФСФ), фибриназа. Синтезируется фибробластами, мегакариоцитами. Стабилизирует фибрин, активирует регенерацию.
Фактор Флетчера. Активирует XII фактор, плазминоген.
Фактор Фитцджеральда, высокомолекулярный кининоген. Образуется в тканях, активируется капликреином. Активирует факторы XII , XI, фибринолиз.
4. ЭТИОЛОГИЧЕСКИЕ ВАРИАНТЫ ЦИРРОЗА ПЕЧЕНИ
Вирусный цирроз печени в большинстве случаев макронодулярный. Выделяют два варианта вирусного цирроза: ранний, развивающийся в течение первого года после острого гепатита (чаще гепатита Д, который протекает с желтухой и выраженным синдромом цитолиза или холестаза), и поздний, развивающийся после длительного латентного периода (5–15 лет).
Клиническая картина напоминает острую фазу вирусного гепатита: желтуха, лихорадка с ознобами, астеновегетативный и диспепсический синдромы. Желтуха умеренная, но стойкая, гипербилирубинемия сохраняется постоянно, несмотря на проводимую терапию. Форма цирроза с холестазом сопровождается интенсивной желтухой, упорным зудом, высокими показателями щелочной фосфатазы. Периферические брюшные коллатерали не успевают развиться, телеангиоэктазии отсутствуют. Гепатомегалия сочетается со спленомегалией. Маркером D–инфекции является обнаружение антидельта–антител классов IgM и IgG. Поздняя (более частая) форма вирусного цирроза возникает постепенно, медленно в исходе хронического вирусного гепатита В и С. У больных появляется анорексия, тяжесть в правом подреберье, метеоризм, боли в мышцах и суставах, носовые кровотечения, дефицит массы тела, гипотрофия мышц, сухость кожи. Развиваются гепатомегалия, спленомегалия с гиперспленизмом, иктеричность кожи, склер, сосудистые «звездочки» и пальмарная эритема, портальная гипертензия и энцефалопатия. Функциональная недостаточность печени появляется рано и совпадает с периодами обострения болезни. В стадии сформировавшегося цирроза наблюдаются расширенные вены пищевода и геморрагии. Асцит присоединяется на поздних стадиях заболевания.