Тератогенными эффектами обладают этанол, изотретиноин, фенитоин, карбамазепин, вальпроевая кислота, диэтилстильбестрол (карцинома влагалища), талидомид, неорганические йодиды, лития карбонат, тетрациклин, стрептомицин и некоторые противоопухолевые препараты, не вызвавшие аборт на ранних сроках беременности. Большинство антиастматических препаратов не противопоказано для использования во время беременности. Изучение применения антиастматических ЛС не выявило увеличения тератогенного риска как для пероральных ГК (преднизон, метилпреднизолон), так и для внутривенных форм гидрокортизона или метилпреднизолона [2, 6–9, 27]. Терапевтические доз ингаляционного беклометазона у 71 беременной (на время зачатия и во время первого триместра) не привели к развитию аномалий у плода [6, 7, 9, 27]. Эти препараты ГК рекомендованы для применения во время беременности. Не выявлено увеличения риска развития мальформаций при использовании другого противовоспалительного препарата – кромоглициновой кислоты [2]. Данные по применению в первом триместре беременности недокромила, блокирующего раннюю и позднюю аллергические реакции бронхов и обладающего антиэозинофильной активностью, ограниченны, но исследования на животных не выявили тератогенного эффекта.
Приемлем для применения во время беременности теофиллин [13, 20]. Печёночный клиренс препарата в течение третьего триместра снижен на 4–6% [31]. Во время второго и третьего триместра наблюдают снижение связывания теофиллина с белками, вследствие чего доступно элиминации большое количество свободного теофиллина. Увеличение скорости клубочковой фильтрации повышает почечный клиренс препарата во время беременности, что нивелирует снижение печёночного клиренса [31]. В последнем триместре при приёме в терапевтических дозах возможно повышение концентрации теофиллина в сыворотке на 10%. Поддержание максимальной концентрации препарата в сыворотке на уровне 8–15 мкг/мл должно снижать возможность его аккумуляции во время беременности. При использовании ингаляций беклометазона в течение 8–20 дней необходимость в назначении теофиллина отпадает.
До сих пор не существует единого мнения о том, какой агонист b-адренергических рецепторов следует назначать во время беременности. Приняты для применения эпинефрин, тербуталин и эфедрин [32]. Последний назначают редко. В список приемлемых препаратов включены сальбутамол, пирбутерол, орципреналин [2]. Не следует допускать передозировки препаратов, особенно в предродовом периоде, что может удлинить продолжительность родов. Предпочтителен ингаляционный путь введения, снижающий дозу препарата, проходящую через плаценту.
Следует исключить применение тролеандомицина, метотрексата, триамцинолона (вызывает миопатию плода), неорганических йодидов, ципрофлоксацина. Беременным с длительно протекающей БрА рекомендована иммунизация против вирусов гриппа, проводимая во время второго и третьего триместров.
Иммунотерапия. Во время беременности может быть начата и продолжена СИТ аллергенами. Единственная опасность этого вида лечения – повышенный риск развития анафилактической реакции [31]. Исследования 121 беременности у 90 женщин, получавших СИТ аллергенами, не выявили повышения частоты развития анафилаксии [33]. В связи с тем, что анафилаксия во время беременности, как правило, приводит к выкидышам [34], а АнШ связан с перинатальной смертностью [35], этот вид терапии лучше отложить до послеродового периода. Иммунотерапия аллергенами не защищает плод от последующего развития атопических состояний [33, 36].
Обострение бронхиальной астмы
Лечение обострений БрА направлено на коррекцию гипоксемии, гипокапнии, респираторного ацидоза беременной и поддержание адекватной оксигенации плода. АстСт у беременных больных БрА вызывает задержку внутриутробного развития, приводит к другим неблагоприятными воздействиям на плод (например, церебральному параличу), в наиболее тяжёлых случаях может привести к гибели плода или смерти матери [6, 7].
Препаратами выбора при лечении острой БрА являются b-адреномиметики. При умеренно выраженном бронхоспазме предпочтительнее подкожное введение эпинефрина, в течение первого часа препарат может применяться каждые 20 мин [20]. В качестве альтернативы можно использовать не оказывающий тератогенного эффекта тербуталин подкожно с повторным введением через 30 мин [32]. Тербуталин может применяться и в виде КДИ. Доводами в пользу применения эпинефрина служат: эндогенный синтез вещества, отсутствие при подкожном введении в рекомендуемых дозах тератогенного эффекта, быстрый метаболизм и доступность ЛС. При подкожном применении эпинефрин действует в первую очередь как b-адреномиметик. Подкожное применение препарата повышает сердечный выброс, поддерживающий маточную перфузию, что снимает вопрос об опасности для плода в связи со снижением маточного кровотока. Повреждающее действие вызванной обострением БрА гипоксии представляют собой более реальную угрозу для беременной и плода, в связи с чем необходимы быстрые и эффективные меры по достижению контроля заболевания. Применение ингаляционных b-адреномиметических препаратов (орципреналина и сальбутамола) также не приводит к побочным эффектам, что позволяет использовать их для купирования обострений БрА у беременных [2, 3, 7].
При купировании тяжёлого обострения совместно с b-адреномиметиками вводят пероральные ГК (например, преднизон в дозе 40–60 мг). При этом следует учитывать, что положительный эффект от их применения наступает, как правило, не ранее чем через 6 ч [38]. Если введение эпинефрина, тербуталина (две дозы) или ингаляции сальбутамола не приводят к улучшению состояния, с осторожностью применяют теофиллин (см. главу 22). Целесообразность использования теофиллина при лечении обострений БрА в настоящее время дискутируется, так как в специальных исследованиях преимуществ препарата в купировании острых приступов удушья перед использованием b-адреномиметиков не выявлено [39–41]. У беременных с тяжёлым приступом удушья теофиллин может быть применён в качестве дополнения к b-адреномиметикам и ГК.
При госпитализации беременных по поводу АстСт в реанимационном отделении необходимо проводить измерение содержания газов артериальной крови и обеспечить подачу кислорода. Обязателен осмотр беременной на предмет акушерских перспектив. В некоторых случаях показано проведение мониторинга сердцебиения плода (например, перед выпиской). При восполнении дефицита жидкости недопустимо форсированное замещение, так как в связи с увеличением объёма циркулирующей крови во время беременности может развиться острый отёк лёгких внесердечного генеза (как результат передозировки кристаллоидов). При переводе беременной из реанимационного зала для контроля над симптоматикой и исключения рецидива назначают короткий курс пероральных ГК [42]. В редких случаях развития острой дыхательной недостаточности как следствия АстСт показано выполнение экстренного кесарева сечения [12, 43].
Хроническая бронхиальная астма
У больных БрА встречаются следующие клинические варианты БрА: · аллергическая · неаллергическая · смешанная · потенциально смертельная БрА · злокачественная потенциально смертельная БрА · подростковая БрА · БрА и АБЛА · аспириновая БрА.
При решении вопроса о ежедневном применении препаратов у беременных обязательна консультация аллерголога, помогающая выявить IgE-опосредованные механизмы БрА, исключить наличие АБЛА, обеспечить квалифицированную диагностику и лечение ринита или синусита, в том числе полипозной формы. При выявлении сенсибилизации первым необходимым этапом лечения служит проведение элиминационных мероприятий (см. главу 10), направленных на снижение гиперреактивности бронхов и уменьшение потребности в антиастматических препаратах.
Задачи базисной терапии БрА – поддержание нормальной или приближенной к ней функции лёгких, снижение частоты и тяжести приступов, в том числе ночных, повышение толерантности к физическим нагрузкам, предупреждение обращений за неотложной помощью, недопущение тяжёлых обострений, в том числе АстСт. В течение первых двух триместров беременности одышка может выявляться и у не страдающих БрА [44]. Однако частота дыхания свыше 18/мин должна вызывать настороженность в плане лёгочного заболевания, осложняющего «одышку во время беременности» [44].
У большинства беременных для купирования симптомов эффективно использование ингаляционных адреномиметиков [6, 9, 32]. При среднетяжёлом и тяжёлом течении БрА показано применение беклометазона, частота вдыханий которого может быть увеличена до 20 в сутки (840 мкг). Обязательно обучение больных правильной технике пользования КДИ. При необходимости может быть назначен короткий курс преднизона [20]. При достижении эффекта через неделю препарат постепенно отменяют. В случае необходимости длительной терапии пероральными препаратами переходят на альтернирующую схему [6, 7, 9, 32].
При БрА лёгкого персистирующего течения, не требующей ГК терапии, в качестве базисной терапии используют кромоглициновую кислоту и препараты теофиллина. Для лечения инфекционных осложнений (гнойного ринита, бронхита или синусита) назначают антибиотики. В качестве первично назначаемых рекомендованы эритромицин, ампициллин, амоксициллин или цефаклор, не обладающие тератогенными эффектами в терапевтических дозах [45].
У большинства пациенток возможен эффективный контроль заболевания во время беременности. Некоторые женщины с потенциально летальной БрА не поддаются лечению из-за невыполнения советов врача, отказа от приёма ЛС, неявки на амбулаторные приёмы. Принято считать, что у таких беременных БрА носит злокачественный, потенциально летальный характер. Только в этих случаях для предотвращения потери плода и смерти матери прибегают к применению пролонгированной формы метилпреднизолона, предупреждающего развитие повторных эпизодов АстСт и дыхательной недостаточности [46]. Следует регулярно проверять содержание глюкозы в сыворотке крови для выявления гипергликемии, вызываемой приёмом метилпреднизолона. Для упрощения схемы лечения следует свести к минимуму применение других антиастматических препаратов. Таким больным назначают консультации психолога, психиатра, они нуждаются в помощи социальных работников. Иногда беременные со злокачественной и потенциально летальной БрА отказываются от проведения обследования и необходимого лечения.