Татьяна КУЗИВ
В патогенезе этих заболеваний могут участвовать одни и те же гены
Всё чаще перед учеными встает вопрос исследования патогенеза хронических заболеваний. Каждый год приходится знакомиться с удручающей статистикой, говорящей о том, что проблемы в области их лечения по-прежнему сохраняются. И всё чаще специалисты задумываются о возможности генетической предрасположенности к этим заболеваниям, что связано с резистентностью к базовой терапии. Об этом рассказывает старший научный сотрудник лаборатории функциональной геномики Института общей генетики им. Н.И.Вавилова РАН Владимир СОБОЛЕВ.
«ВООРУЖЕН» И ОЧЕНЬ ОПАСЕН...
Многие общеизвестные болезни, включая рак, астму, диабет 2-го типа, кардиоваскулярные аномалии, псориаз или, например, психические болезни, не объясняются присутствием единичного гена, то есть они полигенны по происхождению. Атеросклероз и псориаз - два заболевания, на первый взгляд не имеющие между собой ничего общего, и тем не менее слово «многофакторный» характеризует их очень точно.
Атеросклероз - это патологический процесс, приводящий к изменению стенки артерий в результате накопления липидов, образования фиброзной ткани и формирования бляшки, сужающей просвет сосуда. Атеросклероз не считают самостоятельным заболеванием, клинически он проявляется общими и/или местными расстройствами кровообращения, часть которых выделена в отдельные нозологические единицы.
Сегодня сложно переоценить значимость исследований в области изучения атеросклероза. Предложены десятки гипотез его происхождения. Особый интерес к нозологии вызван еще и тем, что атеросклероз приводит к развитию многих заболеваний сердечно-сосудистой и других систем организма.
Проблема современной диагностики и адекватного лечения ишемической болезни сердца на сегодняшний день крайне актуальна, так как связана с большой распространенностью этого заболевания, тяжестью клинических проявлений и частотой развития серьезных осложнений, что приводит к снижению качества жизни, утрате трудоспособности и преждевременной смерти больных.
Рост заболеваемости сердечно-сосудистой системы, наблюдавшийся во всех промышленно развитых странах в середине прошлого столетия, продолжается и в настоящее время. Несмотря на значительное число экспериментальных и клинических исследований, раскрывающих механизмы патогенеза и способствующих внедрению новых, более эффективных методов лечения, ишемическая болезнь сердца по-прежнему занимает одно из первых мест среди причин смерти населения.
Атерогенез начинается в местах повреждения эндотелия. Такие повреждения могут быть итогом действия различных факторов, в том числе возросшей энергии сдвига при артериальной гипертонии, повышенных концентрациях липопротеидов низкой плотности, токсинов, попадающих в организм при курении. Факторами риска являются также низкий уровень липопротеидов высокой плотности и замедление обратного транспорта холестерина, резистентность к инсулину, гликозилирование как следствие сахарного диабета. Эти факторы приводят к уменьшению продукции оксида азота. Они ослабляют сосудодвигательную функцию эндотелия и снижают его защитные функции.
При возникновении атеросклеротического повреждения его стабильность зависит от клеточного и внеклеточного состава. Бляшки с малым липидным ядром, толстой фиброзной покрышкой, малым числом воспалительных клеток и преобладанием гладкомышечных клеток обычно стабильны. В то же время наиболее подвержены разрыву те бляшки, которые содержат большое липидное ядро, тонкую покрышку, большое количество макрофагов и малое число гладкомышечных клеток.
Многие из повреждений покрышки бляшки никак себя не проявляют и выявляются при посмертных исследованиях. Прогрессирование атеросклероза с годами создает основу риска для развития сердечно-сосудистых заболеваний, их осложнений и, как следствие, возможной смерти пациентов.
В современной кардиологии одно из первых мест занимает концепция факторов риска при оценке патогенеза и разработке клинических рекомендаций к лечению заболеваний сердечно-сосудистой системы. Среди факторов, способствующих развитию ИБС, и особенно в последние годы, наряду с артериальной гипертензией, сахарным диабетом, дислипидемиями, курением, избыточной массой тела, ученые выделяют псориатическое поражение кожи и внутренних органов.
КОГДА НАРУШЕНЫ ВСЕ ЗВЕНЬЯ
Псориаз - наиболее распространенный хронический дерматоз. Актуальность проблемы псориаза обусловлена не только высоким удельным весом этого заболевания среди других болезней кожи (12-15%), но также и ростом заболеваемости, наблюдаемым в последнее время, учащением случаев тяжелых форм, особенно в молодом возрасте, выраженной резистентностью к терапии.
Многочисленные исследования, проведенные на близнецах, семейный и популяционный анализ подтверждают участие генетических факторов в развитии этого заболевания.
В зависимости от степени воспалительного процесса, преимущественной локализации высыпаний, тяжести состояния больного и по другим клиническим признакам различают обыкновенный бляшечный псориаз, экссудативный, пустулезный, псориатическую эритродермию, при вовлечении суставов - псориатический артрит и при поражении ногтей - псориаз ногтей. Классическая форма (хронический бляшечный псориаз) устанавливается в 80% случаев.
Несмотря на длительную историю изучения псориаза, этиология и патогенез заболевания окончательно не выяснены, что значительно затрудняет разработку оптимальных и эффективных методов терапии и возможности добиться длительной клинической ремиссии. В настоящее время признана такая точка зрения, при которой псориаз является аутоиммунным многофакторным заболеванием. На его развитие влияют как генетические факторы, так и факторы внешней среды (травматические, нервно-психические, применение некоторых медикаментов, злоупотребление алкоголем, курение, инфекционные заболевания).
При псориазе выявляются нарушения практически всех звеньев иммунной регуляции кожи. Они приводят к выделению активированными кератиноцитами, лимфоцитами, макрофагами и резидентными клетками дермы различных медиаторов иммунного ответа и воспаления: полиаминов, протеаз, цитокинов.
Все эти медиаторы стимулируют пролиферацию неполноценных кератиноцитов и развитие воспалительных изменений в коже. Происходит нарушение кератинизации, вызванное увеличением скорости пролиферации и изменением нормальной дифференцировки эпидермальных кератиноцитов. При псориазе гиперпролиферация эпидермиса является ключевым патофизиологическим процессом, поэтому изучение ее пусковых механизмов считается основополагающим моментом в исследовании патогенеза и разработке методов терапии заболевания.
Многочисленные популяционные, семейные исследования, изучение конкордантных и дискордантных по заболеванию близнецов, проводимые во всем мире, говорят о значительной роли генетических факторов в развитии псориаза. Молекулярно-генетические исследования проводятся с помощью анализа сцепления, анализа ассоциаций, исследования экспрессии генов.
ГРУППА РИСКА?
В последнее время нередко встречаются работы, где описывается частое параллельное течение атеросклеротического повреждения сосудов и псориатического повреждения кожи. Накопленные клинико-статистические данные многочисленных исследований подтверждают факты нарушений липидного обмена при псориазе, характерные для атеросклеротического процесса. Всё это говорит об усилении прогрессирования атеросклероза у больных псориазом. Такого рода сведения позволяют расценивать людей, имеющих заболевание, как своеобразную группу риска, потенциально склонную к более быстрому и агрессивному развитию атеросклеротических повреждений сосудистой стенки.
Вместе с тем существующие к настоящему времени доказательства говорят о ведущей роли воспалительного процесса в развитии как атеросклеротического поражения, так и псориатического процесса.
ГЕНЕТИЧЕСКАЯ СОСТАВЛЯЮЩАЯ
У большинства генов человека есть особые вариабельные участки, играющие роль генетических маркеров. Они различаются у отдельных индивидуумов по нуклеотидному составу: по однонуклеотидной замене (SNP-single nucleotide polymorphism) или по числу коротких нуклеотидных повторов. Каждый из этих генов может существовать в виде достаточно большого числа различных вариантов (аллелей). Основные перспективы расшифровки генетических основ многофакторных заболеваний, таких как псориаз и атеросклероз, связывают с широкомасштабным анализом ассоциаций на уровне целого генома. В этом случае используются генетические маркеры, равномерно распределенные по всем хромосомам, а также разработки современных методов и специализи рованного оборудования для их широкомасштабного высокоскоростного анализа, включая ДНК-микрочипы.
Развитие ассоциативных исследований получило в последнее время новый импульс в связи с анализом гаплотипов, обладающим огромным потенциалом для точного и эффективного выявления генов наследственной предрасположенности к многофакторным заболеваниям. Гаплотип - это совокупность аллелей на локусах одной хромосомы, которые обычно наследуются вместе. Если комбинация аллелей меняется, то можно говорить о возникновении нового гаплотипа. Причем гаплотип может быть как у одного локуса, так и у целого генома.
ИММУНОЛОГИЯ
В работах многих исследователей говорится о ведущей роли цитокинов в инициации воспаления и поражении тканей при атеросклерозе и псориазе.
Цитокины представляют собой олигопептидные молекулы, которые осуществляют межклеточную передачу сигналов. Эти вещества вырабатываются многими видами клеток, главным образом лимфоцитами, макрофагами, нейтрофилами, клетками сосудистого эндотелия и в меньшей степени эпителиальными клетками. Цитокины выполняют в организме роль координаторов межклеточных взаимодействий: участвуют в процессах воспаления, созревания клеток, иммунного ответа, апоптоза, адгезии, хемотаксиса...