2. Гідроліз солей, утворених сильною основою і слабкою кислотою, таких, як розчин натрія нітрата, натрія тіосульфата, кофеїн-бензоата натрія, у котрих процес гідролізу також протікає практично повністю. Взаємодія В+ і ОН- приводить до утворення сильної основи, яка повністю дисоціює на іони. Взаємодія Н+ і А- приводить до утворення слабодисоціюючої кислоти НА. Це приводить до зменшення у розчині вільних іонів водню і накопичення надлишку іонів ОН-, в результаті чого рН розчину збільшується:
ВА+НОН↔В++ОН-+НА
Гідролітичні процеси посилюються в кислому середовищі. Для пригніченя гідролізу необхідно створити слабо лужне середовище шляхом добавлення розчину натрію гідроксиду чи натрію гідроген карбонату. Так, стабільні розчини натрію нітрата одержують шляхом добавлення 2 мл розчину NaOH (0,1 моль/л), а кофеїн-бензоата натрія – добавленням 4 мл цього ж розчину на 1 л. Для отримання стабільного розчину натрію тіосульфату додають 20 г NaHCO3 на 1 л розчину.
3. Гідроліз солей, утворених слабою основою і слабою кислотою, характеризується нейтральною реакцією розчину в результаті утворення малодисоціюючих молекул слабої основи і слабої кислоти:
Гідроліз солі протікає більш повно у порівнянні з попередніми випадками і попередити процес можна тільки з допомогою добавок ПАР. У фармацевтичній практиці цей тип гідролізу зустрічається рідко.
4. Гідроліз органічних сполук, які мають складно ефірні, амідні, лактонні, глікозидні і інші зв’язки, котрі легко піддаються розщепленню у водних розчинах з утворенням двох і більше речовин.У виробництві розчинів для ін’єкцій часто зустрічаються гідроліз складних ефірів, котрий проходить як в кислому, так і в лужному середовищі. Однак кислотний гідроліз ефірів є зворотнім процесом, в той час як лужний – незворотній, оскільки приводить до утворенню спирту і солі кислоти, а швидкість його в тисячу раз перевищує швидкість кислотного гідролізу. Прикладами омилення складних ефірів може служити розкладання новокаїну (в нейтральних і слабо лужних розчинах) з утворенням діетиламіноетанолу і n-амінобензойноїкислоти; скополаміна (в лужному розчині) з утворенням аміноспирту (скополаміна) і тропової кислоти; спазмалітина (у водних, особливо в лужних розчинах) з утворенням діетиламіноетанолу і дифенілоутової кислоти.
Аналогічно складним ефіром гідролізуються аміди кислот, наприклад нікотинамід. Однак їх процес гідролізу протікає дуже повільно і можливий тільки при нагріванні з розчином їдкого натрія. Гідролізу піддаються складні вуглеводи (цукри), серцеві глікозиди і ін. речовини. Однак, найменш стійкими у водних розчинах є карденоліди, котрі, при розкладанні втрачають повністю чи частково свою біологічну активність. Тому при стабілізації різних органічних речовин рекомендують використовувати різні стабілізатори. Наприклад, для стабілізації розчинів новокаїну 0,5 %, скополаміну 0,05 % і спазмалітину 0,5 % використовують розчин HCl (0,1 моль/л) у кількості 4, 20 і 20 мл відповідно; для стабілізації розчинів серцевих глікозидів (дезацетилолантозида С, дигітоксина і ацетилдигітоксина) застосовують фосфатний і ацетатний буферні розчини, а для розчинів глікозиинів глікозидів наперстянки – розчин їдкого натрія (0,1 моль/л).
Зміна рН середовища не є єдиним способом стабілізації лікарських речовин в розчинах. В останній час для цих цілей з успіхом використовують ПАР (явище міцелоутворення), ВМС (утворення більш стійких комплексних сполук) і ін. У кожному конкретному випадку введення стабілізаторів в лікарські дисперсні системи потребує детального вивчення.
Стабілізація легкоокислюючих речовин
Нерідко у формації прибігають до стабілізації легкоокислюючих речовин, таких як аскорбінова кислота, адреналіну гідротартат, вікасол, новокаїн-амід, етил морфіну гідро хлорид, похідні фенотіазіну і ін. речовини, які містять карбонільні, фенольні, спиртові, аміногрупи з рухомими атомами водню. При приготуванні розчинів і їх стерилізації вказані речовини легко окислюються в присутності кисню з утворенням продуктів окислення (більше чи менше токсичних порівняно з вихідними).
Стабілізація розчинів, які легко окислюються опирається на знанні механізму їх окислення, в основі котрого лежить теорія Баха-Енглера і теорія розгалужених ланцюгових реакцій Семенова. На практиці застосовують різні методи, які сповільнюють процеси окислення:
- Використання інгібіторів окислювального процесу речовин, які містять атоми сірки, фосфора, азота, здатні руйнувати гідро перекисі, сповільнювати окислювальний процес;
- Застосовувати комплексоутворювачів трилон Б, тета цин-кальцій), здатних зв’язувати катіони металів перемінної валентності (залізо, кобальт, мідь, нікель, хром і ін.), каталізуючих утворення гідроперекісей;
- Використання хлористоводневої кислоти чи буферних сумішей із ціллю зменшення рН середовища, оскільки іони гідроксила каналізують швидкість реакції окислення;
- Зменшення концентрації кисню в розчинники і над розчином. З цією ціллю використовують свіжо кип’ячену воду для ін’єкцій чи воду, насичену вуглекислоою, чи заповнення ампул у потоці інертного газу;
- Усунення прямої дії світла на окислюючий процес лікарських речовин за рахунок використання темної, світло непроникаючої тари.
У фармацевтичній практиці для попередження окисно-відновних процесів в розчинах частіше використовують прямі антиоксиданти (натрію сульфіт, натрію мета бісульфіт, метіонін, кислоту аскорбінову, ронгаліт, цистеїн і ін.), які володіють більш високою здатністю до окислення, чим стабілізуючі лікарські речовини і непрямі антиоксиданти. До непрямих антиоксидантів (комплексоутворювачів) відносяться багато основні карбонові кислоти, оксикислоти (лимонна, саліцилова, винно-кам’яна і ін.), динатрієва сіль етилендиамінтетраоцтової кислоти і кальцієва сіль трилону Б, тета цин, амінокислоти, тіосечовина і ін.
Комплексний метод стабілізації
Стабілізація комплексними методами здійснюється введенням декількох стабілізаторів. Такий комплекс може бути представлений поєднанням різного типу стабілізаторів: декількома прямими антиоксидантами; прямим і непрямим антиоксидантами; антиоксидантом і речовиною, що забезпечує рН середовища; антиоксидантом і консервантом (антимікробна стабілізація). Наприклад, декількома антиоксидантами стабілізується розчин дипразину 2 і 2,5 % для ін’єкцій: кислоти аскорбінової 0,2 %, натрію сульфата безводного і натрію мета бісульфіту по 0,1 %.
Антиоксидантом і регулятором рН середовища стабілізується розчин індигокарміну 0,4 %. Як стабілізатор він містить ронгаліт – 0,05 і натрію цитрат – 0,1 %. Розчин сульфацилу натрію 30 % для ін’єкцій стабілізується 1,5 г натрію тіосульфату і 3,5 мл 1 М розчину кислоти хлористоводневої на 1 л. розчину.
Розчин апоморфіну 1 % приготовляється на розчиннику, що містить анальгіну 0,5 г, цистеїну 0,2 г, 0,1 М кислоти хлористоводневої – 40 мл в 1 л.
В ін’єкційних препаратах повинні бути відсутні мікроорганізми, тобто повинні бути стерильні. Коли збереження стерильності гарантувати не можна, тоді вводяться антимікробні консерванти.
Вимоги до антимікробних консервантів:
- широкий спектр антимікробної дії при низьких концентраціях;
- добра розчинність;
- стабільність в широкому інтервалі рН і температурі середовища;
- сумісність з більшістю лікарських і допоміжних речовин;
- відсутність впливу на органолептичні властивості лікарського препарату;
- відсутність здатності до утворення стійкої форми мікроорганізмів.
Консерванти не повинні знижувати фармакологічну ефективність діючої речовини чи виявляти токсичну, алергізуючу і подразнюючу дію на організм людини.
Антимікробні консерванти не застосовуються, якщо:
- об’єм, що вводиться в одноразовій дозі, перевищує 15 мл, крім випадків, де це доведено і затверджено;
- препарати призначені для внутрішньо-порожнинних ін’єкцій або інших ін’єкцій, які мають доступ до спинномозкової рідини або інтра- чи реєстробульбарних ін’єкцій.
Класифікація консервантів:
1. Неорганічні сполуки:
- борна кислота;
- натрію метабісульфат;
- натрію сульфат.
2. Металоорганічні сполуки:
- мертиолат;
- фенілртуть азотно кислота.
3. Органічні сполуки:
а) спирти (бензиловий, фенілетиловий, етиловий);
б) феноли (фенол, тимол, крезол);
в) органічні кислоти (бензойна, саліцилова, собінова);
г) солі четвертинних амонієвих сполук (цетримід, етоній);
д) ефірні олії.
Висновок
Таким чином, для тривалого зберігання лікарських препаратів і для збереження їх фармакологічних, фізичних, хімічних властивостей необхідно і надалі вивчати, досліджувати і вдосконалювати різні консерванти і стабілізатори, а також проводити пошуки нових ефективніших методів пролонгування дії лікарських препаратів.
Список використаної літератури
1. Фармацевтичні та медико-біологічні аспекти ліків: Підручник для слухачів інститутів, факультетів підвищення кваліфікації фахівців фармації: У 2 т. Т. 2. (І. М. Перцев, І. А. Зупанець, Л. Д. Шевченко та ін.; за ред. І. М. Перцева, І. А. Зупанця. –Х.: Вид-во НФАУ, 1999. – 448 с.
2. Тихонов О. І., Ярних Т. Г. Аптечна технологія ліків: підручник для фармацевтичних вузів і факультетів. (Під ред. О. І. Тихонова. – Харків: РВП “Оригінал”, 1995. – с. 600: с. 147.
3. Державна Фармакопея України.