■ Генерализованный кандидоз представляет собой тяжелую форму кандидосепсиса, сопровождающуюся выраженной иммуносупрессией, способствующей быстром) распространению возбудителя во все возможные органы и ткани. Смертность при кандидемии высока (50%-75%). Если у пациента долго сохраняется нейтропения, смертность может достигать 100%. [13].
При внутрибольничных кандидозах чаще всего встречаются формы глубокого кандидоза, проявляющихся кандемией с системной симптоматикой. Это висцеральный, системный и генерализованый кандидоз. В основном идет поражение органов мочевыводящей системы, абдоминальной полости и возрастает развитие раневого кандидоза [7,11]. Приложение 3.
Своевременный диагноз системного кандидоза представляет значительные трудности, поскольку клиническая симптоматика неспецифична. Поэтому решающая роль в диагностике кандидоза принадлежит лабораторным методам исследования – микроскопическим, культуральным, газохроматофическим и молекулярным.
Клинико-лабораторные проявления инвазивного кандидозаследующие:
- гипертермия, сохраняющаяся, несмотря на применение антибактериальной терапии;
- гистологические признаки грибковой инфекции (микроскопия биосубстрата: соскоб слизистой оболочки, кожи, раневое отделяемое, мокрота, биоптат; определение активновегетирующих клеток и псевдомицелия);
- выделение грибов кандида из крови и других стерильных анатомических зон;
- многофокусная колонизацияCandida(в различных анатомических зонах) у больных, имеющих факторы риска;
- выявление при томографическом или ультразвуковом обследовании образований, подозрительных в отношении грибкового поражения (легкие, печень, селезенка);
- выявление грибкового эндофтальмита (экссудативное изменение сетчатки глаза желто-белого цвета);
- положительные серологические реакции (например, антигеновый тест Ramco).
Следует еще раз подчеркнуть, что диагностика грибковой инфекции, особенно у хирургических больных в ОИТ, представляет сложную задачу и базируется на сочетании неспецифических клинических признаков и данных микробиологического, гистологического, рентгенологического и серологического обследований. [5]
Микробиологическая диагностика
Поверхностный и кожно-слизистый кандидоз выявляют при микроскопии соскобов кожи и слизистой оболочки и выделением культуры возбудителя. Диагностику диссеминированных форм часто затрудняет недоступность поражённых органов для биопсии. В случаях, позволяющих получить образцы ткани, обнаруживают дрожжеподобные клетки и гифы.
Кандиды хорошо растут как на простых (среды Сабуро и др.), так и на кровяных или сывороточных средах. Оптимальная температура составляет 30-37 °С, оптимальный рН — 6,0-6,8, Колонии С. albicansна агаре Сабуро беловато-кремовые, блестящие, напоминают капли майонеза, Отличительными признаками С. albicansсчитают следующие.
• Способность ферментировать глюкозу и мальтозу с образованием кислоты и газа.
• При росте в жидких белковых средах при 37 °С через 2-4 ч бластоспоры подавляющего большинства штаммов С. albicansобразуют особые выросты — ростовые трубки. Штаммы, не образующие их, — авирулентны.
• При культивировании при температуре 22-25 °С либо по мере истощения глюкозы в среде (4-7-е сутки) или на «голодных» средах С. albicansобразует хламидиоспоры [14].
Гемокультура, а также выделение Candida из любой другой анатомической зоны, включая асцетическую жидкость, перитонеальный экссудат или ликвор, следует рассматривать как показание к проведению целеноправленной противогрибковой терапии. Необходимо иметь в виду, что в настоящее время серологические и биологические методы идентификации Candida находятся в процессе разработки, а их клиническая значимость пока точно не установлена.
Серологические методы включают определение антител к Candida spp. с помощью различных методов: агглютинации, иммуноэлектрофореза и иммуноделюции. К сожалению, интерпретация получаемых данных часто затруднительна, поскольку антитела обнаруживаются и у здоровых людей, и в случаях обычной колонизации. Более того, эти методы дают отрицательный результат при грибковой инфекции у больных с иммунодефицитными состояниями и в начальной стадии системного кандидоза. Большей информативностью обладают серологические методы определения антигенов Candida, однако они также обладают лишь умеренной чувствительностью в случаях системного кандидоза.
Перспективным методом диагностики является хроматографическое определение метаболитов грибов – D-арабинитола в различных биологических жидкостях и тканях инфицированных больных. Большинство патогенных Candida spp. (кроме C.crusei и C.glabrata) продуцируют значительное количество D-изомера арабинитола, и в сыворотке больных при инвазивном кандидозе определяется его повышенное содержание, а также повышение отношения D-арабинитол/креатинин. Разумеется, использование этого метода требует дорогостоящей хроматографической аппаратуры. Кроме того, инвазивный кандидоз во многих случаях протекает без кандидемии, что не может не отражаться на содержании D-арабинитола в крови и снижает диагностическую ценность метода. Весьма информативным является метод молекулярной лабораторной диагностики – полимеразная цепная реакция (ПЦР), позволяющая определить специфические ДНК Candida albicans. Чувствительность ПЦР достигает 100%, а специфичность – 98%.
В соответствии с требованиями протоколов оценки эффективности фунгицидных средств критериями диагноза кандидозной инфекции у хирургических больных являются следующие.
· Колонизация Candida – выделение Candida spp. из любого биологического материала (кроме гемокультуры) при отсутствии любых симптомов или признаков инфекционного процесса.
· Кандидемия – одна и более положительная гемокультура с выделением Candida spp.
· Кандидозная уроинфекция – выделение более 105 колоний Candida spp. в 1 мл мочи или данные микроскопического исследования биоптата тканей мочевыводящих органов.
· Интраабдоминальный кандидоз включает интраабдоминальные абсцессы или перитонит, вызванный Candida spp.
· Интраабдоминальный кандидозный абсцесс диагностируют в случае выделения из гнойно-воспалительного очага Candida spp.
· Кандидозный перитонит подтверждается выделением грибов Candida из перитонеального экссудата при лапаротомии или из дренажей брюшной полости.
· В случаях смешанного бактериального и кандидозного перитонита Candida spp. рассматривается как патоген только при одновременном выделении его из крови или при повторном выделении их при отсутствии улучшения состояния больного, несмотря на адекватное хирургическое или антибактериальное лечение.[1]
Инвазивные кандидозы чрезвычайно трудны для лечения. Имеющиеся сейчас данные поддерживают предположение, что задержка начала терапии при кандидемии связана со значительно более высокой смертностью, что делает важным раннее лечение. Несколько недавних исследований обнаружили, что смертность от кандидемии значительно увеличивается, если активная противогрибковая терапия была начата позже, чем через 24 часа после получения положительной культуры крови. Действительно, получение культуры в течение 12 часов является необходимой для улучшения исхода заболевания.
Из-за трудностей в подтверждении диагноза лабораторными методами, эмпирическое применение терапии часто основывается на клиническом диагнозе диссеминированного кандидоза. Руководства по эмпирической терапии диссеминированного кандидоза широко доступны. В целом, благодаря их подходящему профилю токсичности, высокой биодоступности при приеме перорально, низкой цене и импрессивной эффективности в рандомизированных клинических тестах, у гемодинамически стабильных пациентов терапия флуконазолом является предпочтительной. Недавно на международном симпозиуме были доложены результаты клинического исследования о том, что флуконазол может быть менее эффективным в лечении инвазионного кандидоза по сравнению с анидулофунгином. Однако, данные этих исследований пока не доступны в публикации, прошедшей экспертную оценку. Более того, каспофунгин и микафунгин подобно анидулофунгину проявили себя не хуже дезоксихолата амфотерицина В и липосомального амфотерицина В соответственно.
Так как флуконазол не может адекватно лечить значительную часть Candida glabrata, широкий спектр препаратов, таких как полиены, эхинокандины, или, возможно, вориконазол, предпочтительны, когда требуется срочно начать лечение против всех возможных видов, как это бывает у нестабильных пациентов. Естественно следует избегать применения вориконазола, когда инфекцию у таких пациентов вызывают азол-резистентные штаммы, такие как Candida glabrata или Candida krusei, или если пациент принимал флуконазол в течение последних 30 дней.
Если требуется препарат широкого спектра действия, то дезоксихолат амфотерицина В, липидный комплекс амфотерицина В, липосомальный амфотерицин В, вориконазол, каспофунгин, микафунгин или анидулафунгин - все они приемлемы в качестве препаратов первой линии.
На основании данных четырёх больших, рандомизированных, сравнительных исследований выявлено, что для лечения инвазивного кандидоза подходят все три эхинокандина (каспофунгин, микафунгин, анидулофунгин). Три этих эхинокандина по структуре, фармокинетически и фармакодинамически сходны, все три имеют схожую активность на экспериментальных моделях, и все имеют схожие данные рандомизированных клинических исследований.
Показания к профилактике генерализованного кандидоза