4) выраженная лейкозная гиперплазия костного мозга.
Эти данные позволили говорить о некоторых дополнительных факторах, имеющих определенное значение в патогенезе развития нейролейкоза. Можно предположить, что сочетание анемии с развившейся гипоксемией и гипоксической энцефалопатией, тромбоцитопении с нарушением свертывающей и противосвертывающей системы крови влияют на проницаемость сосудистой стенки наиболее васкуляризированного участка, каким является ЦНС. Увеличение массы лейкозных клеток в циркулирующей крови (гиперлейкоцитоз), выраженная бластная метаплазия костного мозга, органомегалия создают благоприятные условия для их раннего метастизирования в ЦНС. В настоящее время концепция метастатической природы специфического поражения ЦНС не вызывает сомнений и подтверждается идентичностью хромосомных аберраций в лейкозных клетках костного мозга, периферической крови и спинномозговой жидкости при развившемся нейролейкозе.
Независимо от цитоморфологического варианта острого лейкоза, клиническая картина нейролейкоза весьма разнообразна и складывается из синдромов, отражающих:
1) степень повышения внутричерепного давления;
2) характер и распространенность инфильтративных процессов, вызванных лейкозными клетками (очаговый или диффузный) мозговых оболочек;
3) вовлечение собственно вещества головного и спинного мозга в патологический процесс;
4) поражение гипоталамо-гипофизарной области и турецкого седла (первичного или вторичного характера);
5) вовлечение черепномозговых нервов и крупных нервных стволов в патологический процесс и т. д. Полиморфизм клинико-неврологической и параклинической симптоматики при нейролейкозе свидетельствует о том, что при проведении топической диагностики можно говорить о преобладании того или иного синдрома на данном отрезке времени, так как развившийся нейролейкоз в подавляющем большинстве случаев приобретает рецидивирующее течение. На основании этого, мы выделили следующие основные варианты нейролейкоза у детей:
1. Нейролейкоз с преимущественным повышением внутричерепного давления (гипертензионный синдром) — 26% случаев.
2. Нейролейкоз с преимущественным поражением мозговых оболочек (менингеальный синдром) — 18% случаев.
3. Смешанные варианты нейролейкоза (гипертензионно-менингеально-энцефалический синдром) — 16,2% случаев.
4. Нейролейкоз с преимущественным поражением гипоталамо-гипофизарной области (диэнцефальный синдром) — 9% случаев.
5. Доклинические варианты нейролейкоза (клиническая картина полностью отсутствует, как и неврологическая, отмечается только повышение плеоцитоза спинномозговой жидкости за счет бластных клеток) — 29,8% случаев.
Обращает внимание указание различных авторов на склонность нейролейкоза к рецидивирующему течению, несмотря на инициальное полное купирование клинико-неврологической симптоматики и полную санацию спинномозговой жидкости.
Течение рецидивирующих форм нейролейкоза характеризуется значительным нарастанием клинико-неврологической и параклинической симптоматики. Наблюдавшиеся нами «переходы» гипертензионного синдрома в диэнцефальный при последующих рецидивах, менингеального синдрома в смешанный вариант нейролейкоза с последующим объемным процессом в головном мозге являются подтверждением высказанного нами положения о динамичности клинических вариантов специфического поражения ЦНС. Факт увеличения частоты рецидивирующих форм и числа рецидивов у детей с нейролейкозом, протекавшим на фоне полной костномозговой ремиссии, мы объясняем как увеличением почти в 2 раза длительности заболевания после первого проявления нейролейкоза, так и увеличением общей продолжительности заболевания по сравнению с детьми, у которых нейролейкоз первично сочетался с костномозговым рецидивом.
Таким образом, ведущее значение, по нашему мнению, в формировании рецидивирующего течения нейролейкоза имеет временной фактор, т. е. длительность заболевания после первого проявления нейролейкоза и продолжительность сохраняющего костномозгового благополучия.
В отличие от нейролейкоза, специфическое поражение половых желез (текстикулярный рецидив, специфическое поражение яичников), как правило, развивается на фоне продолжающегося костномозгового благополучия, причем, в отдаленные сроки. К сожалению, ранняя диагностика (доклиническая) этого рецидива представляет большие сложности, так как наиболее информативная цитологическая диагностика — пункция testis в период длительной ремиссии (в отличие от исследования костного мозга и спинномозговой жидкости) — практически не применяется. Ультразвуковое исследование органов малого таза у девочек подтверждает наличие экстрамедуллярного рецидива лишь в том случае, когда в области малого таза уже пальпируется опухолевое образование.
Вопрос о тактике лечения экстрамедуллярных рецидивов решается строго индивидуально в зависимости от выраженности клинико-параклинических проявлений и состояния костномозгового кроветворения в этот период. При проведении успешного лечения костномозгового, экстрамедуллярного или комбинированного рецидивов возможно достижение повторной полной ремиссии, однако в случаях резистентности к проводимой терапии заболевание переходит в терминальную стадию. В этот период наиболее выражено угнетение нормального кроветворения, подавление защитных сил организма ребенка, что приводит к развитию вторичных инфекционных осложнений. язвенно-некротическим изменениям на фоне септического процесса, усугублению симптомов повышенной кровоточивости. Совокупность этих клинических проявлений и является ведущей причиной смерти детей, больных острым лейкозом.
Частичная ремиссия может характеризоваться гематологическим улучшением, уменьшением бластных клеток в костном мозге, в спиномозговой жидкости при ликвидации клинических признаков нейролейкоза и (или) при подавлении очагов лейкозной инфильтрации в других органах, вне костного мозга.
Рецидив острого лейкоза бывает костномозговым (появление в пунктате более 5% бластных клеток) или внекостномозговым с различной локализацией лейкозной инфильтрации (нейролейкоз, лейкозная инфильтрация селезенки, лимфоузлов, гайморовых пазух, яичек и др.).
Лабораторно-инструментальные данные
Наличие такой клинической симптоматики диктует необходимость проведения комплексного гематологического исследования, а именно:
1. Исследование периферической крови с подсчетом общего количества тромбоцитов.
При остром лейкозе наиболее характерными изменениями бывают снижение уровня гемоглобина и количества эритроцитов, абсолютная нейтропения, тромбоцитопения и наличие бластных клеток вне зависимости от общего количества лейкоцитов, а также ускореннная СОЭ. У многих больных отмечается сочетание некоторых или всех этих признаков. Следует особо подчеркнуть, что наличие небольшого процента бластных клеток в лейкограмме недостаточно для установления диагноза острого лейкоза, а их отсутствие не исключает данный диагноз. Необходимо помнить о значительном увеличении зрелых лимфоцитов при коклюше или инфекционном лимфоцитозе, наличии повышенного содержания «атипичных одноядерных клеток» при инфекционном мононуклеозе. Наличие таких изменений в формуле крови при нормальных цифрах гемоглобина и отсутствии тромбоцитопении требует проведения тщательной дифференциальной диагностики и обязательного исследования костного мозга.
2. Исследование пунктата костного мозга.
Костномозговая пункция проводится из грудины или подвздошной кости. При исследовании обязателен подсчет общего количества миелокариоцитов, что в совокупности со степенью выраженности гиперпластического синдрома и исходным лейкоцитозом позволяет судить об общей массе лейкозных клеток.
Количество бластных клеток в миелограмме может колебаться в широких пределах — от 2 до 100%. Критерием диагноза острого лейкоза является нахождение 10% и более бластных клеток в миелограмме, что соответствует их абсолютному числу порядка 1011 клеток.
Современный анализ миелограммы включает проведение морфологического исследования клеток костного мозга, цитохимических исследований, иммунологического фенотипирования и цитогенетических исследований. Это обязательный набор современных методов исследования лейкозных клеток костного мозга, необходимый для точного установления диагноза острого лейкоза, его варианта и подварианта (морфологическая, цитохимическая и иммунологическая классификация), а также прогностических факторов (цитогенетическое исследование).
3. Исследование костного мозга методом трепанобиопсии.
Гистологическое исследование костного мозга не является решающим в диагностике острого лейкоза, особенно его цитоморфологического варианта.
Однако гистологические данные имеют существенное значение при проведении дифференциальной диагностики острого лейкоза (с цитопенической картиной крови) и острой аплазией кроветворения, миелодиспластическим синдромом, нейробластомой и другими опухолевыми заболеваниями, дающими метастазы в костный мозг. Данный метод исследования полезен и в период индуцированной (медикаментозной) аплазии кроветворения при остром лейкозе, а также в динамике длительной ремиссии при решении вопроса о сроках прекращения поддерживающего лечения.
Таким образом, исследование костного мозга является решающим в постановке диагноза острого лейкоза, определении варианта и субварианта заболевания и установлении факторов, определяющих прогноз болезни. Однако установление диагноза острого лейкоза требует проведения дополнительных исследований, направленных на выявление степени вовлечения различных органов и систем в патологический процесс. К ним относятся следующие методы.
4. Исследование спинномозговой жидкости.