Правила дозирования антибиотиков у пациентов с нарушенной функцией почек

Л.С.Страчунский, Н.Н.Судиловская, А.Н.Шевелев, Научно-исследовательский институт антимикробной химиотерапии Смоленской государственной медицинской академии

Л.С.Страчунский, Н.Н.Судиловская, А.Н.Шевелев, Научно-исследовательский институт антимикробной химиотерапии Смоленской государственной медицинской академии

Большинство препаратов частично или полностью выделяется через почки. У пациентов с нарушенной функцией почек часто требуется изменять режим дозирования многих антимикробных препаратов. Необходимость коррекции дозы и режима введения определяется функцией почек. Одной из основных функциональных характеристик почек является клубочковая (гломерулярная) фильтрация, которую можно оценить по клиренсу креатинина. В данной статье приведены рекомендации по дозированию наиболее часто применяемых антимикробных препаратов в зависимости от клубочковой фильтрации. Также рассматриваются правила дозирования основных антимикробных препаратов при гемо- и перитонеальном диализе.

Как известно, большинство антибактериальных препаратов частично или полностью выделяется через почки путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. У пациентов с нарушенной функцией почек часто требуется изменять режим дозирования (дозу и/или интервал) многих антибактериальных препаратов. Однако это не относится к таким препаратам, как азитромицин, амфотерицин В, диритромицин, доксициклин, итраконазол, клиндамицин, оксациллин, рифампицин, хлорамфеникол, цефтриаксон.

Необходимость коррекции дозы и режима введения определяется функцией почек. Одна из основных функциональных характеристик почек– клубочковая (гломерулярная) фильтрация, которую можно оценить по клиренсу креатинина (КК).

Существуют различные способы определения КК исходя из концентрации креатинина в сыворотке крови. Разработаны специальные формулы, по которым с учетом массы тела, возраста и пола пациента можно рассчитать КК у взрослых пациентов.

Наиболее известными и фактически общепризнанными являются формулы Кокрофта и Голта (Cockcroft&Gault) [ 5]. Для расчета КК по формулам Кокрофта и Голта необходимо знать только один биохимический параметр– уровень креатинина в сыворотке крови, определение которого возможно в любой лаборатории. Поскольку в России принято определять креатинин в мкмоль/л, приводим адаптированный для нашей страны вариант этих формул:

для мужчин:
KK =

[140 - возраст (лет)] x масса тела (кг)

Креатинин сыворотки (мкмоль/л) x 0,8

для женщин:
KK =

[140 - возраст (лет)] x масса тела (кг)

Креатинин сыворотки (мкмоль/л) x 0,8

x 0,85

Приведенные формулы применимы для пациентов с нормальной или сниженной массой тела. У пациентов с ожирением КК расчитывается по тем же формулам, но вместо фактической используется долженствующая масса тела. В повседневной клинической практике во многих случаях для ориентировочной оценки уровня КК можно использовать данные, представленные в табл.1.

В педиатрической практике для расчета КК используется другая формула– формула Шварца (Schwarz) [ 6]:

для детей:
KK =

Длина тела (см)

Креатинин сыворотки (мкмоль/л) x 0,0113

x k

где k – возрастной коэффициент пересчета:

0,33 – недоношенные новорожденные в возрасте до 2 лет;

0,45 – доношенные новорожденные в возрасте до 2 лет;

0,55 – дети в возрасте 2–14 лет;

0,55 – девочки старше 14 лет;

0,70 – мальчики старше 14 лет.

Таблица 1. Ориентировочное определение клиренса креатинина [ 1]

Концентрации креатина в сыворотке крови Клиренс креатина, мл/мин
мг% мкмоль/л
< 2 < 177 > 40
2-4 177-354 20-40
4-8 354-707 10-20

Таблица 2. Дозирование аминогликозидных антибиотиков у пациентов с почечной недостаточностью

Традиционный режим введения аминогликозидов
Препарат

Т1/2 ,

в норме / ПН *

Клиренс креатина, мл/мин
<50 10-20 >10
Амикацин 1,4-2,3/17-150 60-90% каждые 12ч 30-70% каждые 12-18ч 20-30% каждые 24-48ч
Гентамицин 2-3/20-60 60-90% каждые 12ч 30-70% каждые 12ч 20-30% каждые 24-48ч
Тобрамицин 2-3/20-60 60-90% каждые 12ч 30-70% каждые 12ч 20-30% каждые 24-48ч
Нетилмицин 2-3/35-72 50-90% каждые 12ч 20-60% каждые 12ч 10-20% каждые 12ч
Стрептомицин 2-3/30-80 50% каждые 24ч 50% каждые 24-72ч 50% каждые 72-96ч
Однократное введение аминогликозидов [4]
КК **, мл/мин >80

от 60

до 80

от 40

до 60

от 30

до 40

от 20

до 30

от 10

до 20

<10
Препарат Одна доза через 24 ч, мг/кг Одна доза через 48 ч, мг/кг

Гентамицин

Тобрамицин

ь

э

ю

5,1

4,0

3,5

2,5

4,0

3,0

2,0

Амикацин

Канамицин

Стрептомицин

ь

э

ю

15,0

12,0

7,5

4,0

7,5

4,0

3,0

Нетилмицин 6,5 5,0 4,0 2,0 3,0 2,5 2,0

* ПН - почечная недостаточность, ** КК - клиренс креатина

Как известно, всем пациентам при назначении аминогликозидных антибиотиков (гентамицин, тобрамицин, нетилмицин, амикацин), обладающих потенциальным ото- и нефротоксическим действием, желательно проводить мониторинг сывороточной концентрации данных препаратов. Поэтому на изменение дозирования и режима введения аминогликозидов у пациентов с почечной недостаточностью необходимо обратить особое внимание. Следует отметить, что в большинстве случаев аминогликозиды рекомендуется вводить 1 раз в сутки ( табл.2).

Так как различные препараты могут иметь различные пути элиминации, то не представляется возможным создать единые правила дозирования антибиотиков при почечной недостаточности. Так, например, ко-тримоксазол не следует использовать при тяжелой почечной недостаточности (КК<15мл/мин), при КК>15мл/мин назначается 1/2 суточной дозы; фармакокинетические параметры офлоксацина и левофлоксацина значительно изменяются при нарушенной функции почек (период полувыведения увеличивается в 4–5 раз), в то время как грепафлоксацин выделяется преимущественно через желудочно-кишечный тракт и режим его дозирования у пациентов с почечной недостаточностью не изменяется. Рекомендации по дозированию антибиотиков в зависимости от функции почек приведены в табл.3.

Дозирование антибиотиков при гемодиализе и перитонеальном диализе

При антибактериальной терапии у пациентов, находящихся на гемо- или перитонеальном диализе, предпочтение следует отдавать препаратам с низкой способностью к кумуляции. Так как большинство антибиотиков выводится из организма при диализе, то, как правило, их следует назначать в конце данной процедуры (не удаляются при диализе клиндамицин, фузидиевая кислота, ванкомицин).

Необходимо обращать внимание на то, что при диализе в редких случаях антибиотики могут частично возвращаться обратно в плазму, что зависит от свойств диализующих мембран. Рекомендации по дозированию антибиотиков при проведении диализа приведены в табл.4.

Таблица 3. Дозирование антибиотиков у пациентов с почечной недостаточностью [ 2]

Препарат Разовая доза, г Интервал дозирования, ч
Клиренс креатина, мл/мин
> 80 80-50 50-10 < 10
Пенициллины
Азлоциллин 2,0-4,0 4-6 4-6 8 12
Амоксициллин 0,25-0,5 8 8 8-12 12-24

Амоксициллин/

клавуланат

0,25-0,5 8 8 12 12-24
Ампициллин 0,5-2,0 4-6 4-6 8 12

Ампициллин/

сульбактам

0,75-3,0 6-8 6-8 8-12 24
Бензилпенициллин 1-4 млн ЕД 4-6 4-6 4-6

4-6

(0,5-2,0 млн ЕД)

Бензилпенициллин/

новокаиновая соль

0,6-1,2 млн ЕД 12 12 12 12
Мезлоциллин 3,0-4,0 4-6 4-6 8 8 (2,0 г)
Оксациллин 0,5-2,0 4-6 4-6 4-6 4-6
Пиперациллин 3,0-4,0 4-6 4-6 8 12

Пиперациллин/

тазобактам

2,5-4,5 6-8 6-8 8 8-12

Тикарциллин/

клавуланат

3,2-5,2 6-8 6-8 8-12 (3,2 г) 12 (1,6 г)

Феноксиметил-

пенициллин

0,25-0,5 6 6 6 6
Пероральные цефалоспорины
Цефадроксил 0,5-1,0 12-24 12-24 12-24 (0,5 г) 36 (0,5 г)
Цефаклор 0,25-0,5 8 8 8 8
Цефалексин 0,25-1,0 6 6 8-12 24-48
Цефиксим 0,4 24 24 24 (0,3 г) 48
Цефподоксим проксетил 0,1-0,4 12 12 24 24
Цефуроксим аксетил 0,125-0,5 12 12 12 24 (0,25 г)
Парентеральные цефалоспорины
Цефазолин 0,5-2,0 8 8 8-12 (0,5-1,0 г)

12-24

(0,5-1,0 г)

Цефамандол 0,5-2,0 4-8 6 8 12 (0,5-1,0 г)
Цефепим 1,0-2,0 12 12 24 48
Цефокситин 1,0-2,0 6-8 8-12 12-24

12-48

(0,5-1,0 г)

Цефотаксим 0,5-2,0 8-12 8-12 12-24 24
Цефтазидим 1,0-2,0 8-12 8-12 12-24 24-48
Цефтизоксим 1,0-3,0 6-8 8 (0,5-1,5 г) 12 (0,25-1,0 г) 24 (0,5 г)
Цефтриаксон 0,5-2,0 24 24 24 24
Цефуроксим 0,75-1,5 8 8 8-12 24 (0,75 г)
Монобактамы
Азтреонам 1,0-2,0 6 8-12 12-24 24
Карбапенемы
Имипенем 0,5-1,0 6-8 6-8 (0,5 г) 8-12 (0,5 г) 12 (0,5 г)
Меропенем 0,5-1,0 8 8 12 24
Тетрациклины
Доксициклин 0,1 12 12 12 12
Миноциклин 0,1 12 12 12 12
Окситетрациклин 0,25-0,5 6 6

Используется

доксициклин

Тетрациклин 0,25-0,5 6 6
Макролиды
Азитромицин * 0,5 Без изменений
Кларитромицин 0,25-0,5 12 12 12-24 24
Рокситромицин 0,15 12 12 12 12
Эритромицин:
основание 0,25-0,5 6 6 6 6
стеарат 0,25-0,5 6 6 6 6
этилсукцинат 0,4 6 6 6 6
лактобионат 0,5-1,0 6 6 6 6
Линкосамиды
Клиндамицин 0,15-0,3 6 6 6 6
Фторхинолоны
Левофлоксацин внутрь 0,25-0,5 24 24 24 (0,25 г) 24 (0,125 г)
Левофлоксацин внутривенно 0,5 24 24 24 (0,25 г) 24 (0,125 г)
Ломефлоксацин 0,4 24 24 24 (0,2)
Норфлоксацин 0,4 12 12 24 24
Офлоксацин внутрь 0,2-0,4 12 12 24 24 (0,1-0,2 г)
Офлоксацин внутривенно 0,2-0,4 12 12 24 24 (0,1-0,2 г)
Пефлоксацин 0,8
Ципрофлоксацин внутрь 0,25-0,75 12 12 12 (0,25 г) 24
Ципрофлоксацин внутривенно 0,2-0,4 12 12 12 (0,25 г) 24
Другие антибиотики
Ванкомицин 15 мг/кг 12 Дозируется по формуле
Ко-тримоксазол ** 2-5 мг/кг 6-12 18 24 Не применяют
Метронидазол 0,25-0,5 8 8 8 8
Тейкопланин 0,4 24 48 48 72
Фузидиевая кислота 0,5-1,0 8 8 8 8
Хлорамфеникол 0,25-0,75 6 6 6 6
Противогрибковые препараты
Амфотерицин В 0,03-0,07 24 24 24 24-36
Итраконазол 0,2-0,6 24 24 24 24
Кетоконазол 0,2 12 12 12 12
Миконазол 0,6-0,8 12 12 12 12
Флуконазол 0,2-0,4 24 24 24 (0,2 г) 48 (0,2 г)
Флуцитозин 2,5 6 6 24 (2,5 г) 48 (2,0 г)
Противовирусные препараты
Ремантадин 0,1 12 12 12 24 (0,1)
Ацикловир 5-10 мг/кг 8 8 12 (5-7,5 мг/кг) 24 (5-7,5 мг/кг)
Валацикловир 1,0 8 8 12-24 24 (0,5 г)
Ганцикловир 5 мг/кг 12 12-24 24 (3 мг/кг) 24 (1,5 мг/кг)
Зидовудин 0,2 8 8 8 12 (0,1 г)
Индинавир 0,8 8 Нет данных
Ламивудин 0,15 12 12 24 (0,1-0,15 г)

24

(0,025-0,05 г)

Невирапин 0,2-0,4 24 Нет данных
Нельфинавир 0,75 8 «
Ритонавир 0,6 12 «
Сангинавир 0,6 8 «
Ставудин 0,03-0,04 12 12

12

(0,015-0,02 г)

24

(0,015-0,02 г)

Фамцикловир 0,5 8 8

12-48

(0,25-0,5 г)

48 (0,25 г)
Фоскарнет 60 мг/кг 8 8-12 12 (30 мг/кг) 24 (30 мг/кг)
Цидофовир 5 мг/кг 7 дней 7 дней

7 дней

(0,5-2,0 мг/кг)

7 дней

(0,5 мг/кг)

*Азитромицин назначается обычно трехдневным курсом по 500мг 1 раз в сутки.

** Ко-тримоксазол дозируется по триметоприму.

Таблица 4. Дозирование антибиотиков при диализе [ 2]

Препарат

Доза после

гемодиализа, г

Доза во время перитонеального диализа, г Интервал дозирования во время перитонеального диализа, ч
Пенициллины
Азлоциллин 2,0-4,0 2,0-4,0
Амоксициллин 0,25-0,5 0,25 12

Амоксициллин/

клавуланат

0,25 025 12
Ампициллин 0,5-2,0 0,25-0,5 12

Ампициллин/

сульбактам

3,0
Бензилпенициллин 0,5 млн ЕД 0,5 млн ЕД 6
Мезлоциллин 2,0-3,0 3,0 12
Оксациллин 0,5-2,0 0,5-2,0
Пиперациллин 1,0 3,0 8

Пиперациллин/

тазобактам

2,5 2,5 8

Тикарциллин/

клавуланат

3,2 3,2 12

Феноксиметил-

пенициллин

0,25
Оральные цефалоспорины
Цефаклор 0,25-0,5
Цефадроксил 0,5-1,0
Цефалексин 0,25-1,0
Цефиксим Не применяется
Цефподоксим-проксетил 0,1-0,4
Цефуроксим-аксетил 0,25-0,5
Парентеральные цефалоспорины
Цефамандол 0,5-1,0
Цефазолин 0,5-1,0 0,5 12
Цефепим 1,0-2,0 1,0-2,0 48
Цефотаксим 0,5-2,0
Цефокситин 1,0-2,0
Цефтазидим 1,0 0,5 24
Цефтизоксим 1,0-2,0 3,0 48
Цефтриаксон 0,5-2,0 0,5-2,0 24
Цефуроксим 0,75
Монобактамы
Азтреонам 1,0 1,0 24
Карбапенемы
Имипенем 1,0
Меропенем 1,0
Макролиды
Азитромицин 0,5 0,5
Рокситромицин 0,15 0,15
Эритромицин:
онование 0,25-0,5 0,25-0,5
стеарат 0,25-0,5 0,25-0,5
этилсукцинат 0,4 0,4
лактобионат 0,5-1,0 0,5-1,0
Линкосамиды
Клиндамицин 0,15-0,3 0,15-0,3
Фторхинолоны
Левофлоксацин внутрь 0,125 0,125 24
Левофлоксацин внутривенно 0,125 0,125 24
Офлоксацин внутрь 0,1 0,1 24
Офлоксацин внутривенно 0,1 0,1 24
Ципрофлоксацин внутрь 0,25 0,5 6
Ципрофлоксацин внутривенно 0,20 50 мг на 1 л диализата 6
Другие антибиотики
Ванкомицин 1,0 в неделю 0,5-1,0 в неделю
Тейкопланин 0,8, а затем 0,4 в неделю 20 мг на 1 л диализата
Ко-тримоксазол 2-5 мг/кг 2-5 мг/кг 48
Метронидазол 0,25-0,5 0,25-0,5
Хлорамфеникол 0,25-0,75 0,25-0,75
Противогрибковые препараты
Амфотерицин В 0,03-0,07
Интраконазол 0,2-0,6 0,2-0,6
Кетоконазол 0,2 0,2
Миконазол 0,6-0,8 0,6-0,8
Флуконазол 0,2
Флуцитозин 2,5
Противовирусные препараты
Ацикловир 5-10 мг/кг
Зидовудин 0,1 0,1 12

Список литературы

Amsden G.W., Schentag J.J. Tables of antimicrobial agent pharmacology. In: Mandell G.L., Bennet J.E., Dolin R., еds. Principles and Practice of Infectious Diseases. 5th ed. New York: Churchill Livingstone; 2000. p.566-89.

Kampf D. Dosierungstabellen bei Niereninsuffizienz. In: Heizmann, W.R., Trautmann, M., Marre, R., еds. Antiinfektiose Chemotherapie. Stuttgart: WVG;1996. p.443-53.

Gilbert D.N., Moellering R.C., Sande M.A. Dosage of antimicrobial drugs in adult patients with renal impairment. In: The Sanford Guide to Antimicrobial Chemotherapy. 28th ed. Vienna: Antimicrobial Therapy Inc.; 1999. p.117-21.

Bartlett J.G. In: Bartlett J.C., editor Pocket Book of Infectious Disease Therapy. Baltimore: Williams & Wilkins; 1997. p.60-77.

Cockcroft D.W., Gault M.H. Prediction of creatinine clearance from serum creatinine. Nefron 1976;16:31-41.

Schvartz G.J., Haycock G.B., Edalmann C.M., Spitzer A. A simple estimate of glomerular filtration rate in children derived from body length and plasma creatinine. Pediatrics 1976;58:259-63.