Симптомы мегалобластных анемий обусловлены гипоксией тканей. Больные предъявляют жалобы на общую слабость, вялость, головную боль, головокружение, одышку, общие отеки. Одновременно они жалуются на снижение аппетита, вплоть до анорексии, тошноту, болевые ощущения в языке, диарею, склонность к повторным инфекционным заболеваниям. У больных мегалобластной анемией, обусловленной дефицитом витамина В12, появляются признаки фуникулярного миелоза: вялость в ногах, ощущение холода, чувство ползания мурашек, онемение конечностей, нарушение чувствительности; при тщательном опросе эти симптомы выявляются практически у всех больных. Изредка нарушается функция тазовых органов, развивается атрофия мышц, изменения обоняния и вкуса. Тяжелая В12-дефицитная анемия сопровождается галлюцинациями, судорожными припадками, коматозным состоянием. При мегалобластной анемией учащаются приступы стенокардии, нарушения ритма сердца, отечный синдром. При отсутствии злокачественной опухоли и синдрома мальабсорбции как причины мегалобластных анемий масса тела больного не снижается; весьма характерен цвет кожи - пергаментный с субиктеричным оттенком. Определяется умеренная спленомегалия. Субиктеричность кожи и склер, как и спленомегалия, обусловлены повышенным разрушением дефектных эритроцитов (мегалоцитов) в селезенке и нарастанием содержания свободного билирубина в сыворотке крови. Увеличенный и лакированный язык малинового цвета встречается не чаще, чем у 25 и 10% больных соответственно, поэтому их диагностическое значение невелико, тем более что глоссит наблюдается и при железодефицитных анемиях.
Неврологическое обследование обнаруживает признаки фуникулярного миелоза. При тщательном сборе анамнеза, физикальном обследовании в ряде случаев можно выявить причину мегалобластных анемий, а также установить врожденный или приобретенный ее характер. В клинике больных пожилого возраста имеется отличительная особенность: у них мало жалоб даже при очень низких цифрах гемоглобина в противовес больным с железодефицитной анемией, у которых уже при уровне гемоглобина 110 г/л жалоб много. Эта особенность чревата быстрым развитием у них анемической комы.
Фолиеводефицитный характер анемии можно заподозрить по наличию в анамнезе алкоголизма, наркомании, а также у лиц, которые очень редко используют в пищу свежие фрукты и овощи, беременных женщин, лиц, находящихся на гемодиализе, пациентов с гемолитической анемией, эксфолиативным дерматитом, глютеновой энтеропатией, болезнью Крона или другой патологией тонкой кишки.
Гематологическое исследование
Клинический анализ периферической крови выявляет анемию гиперхромного характера с высоким цветовым показателем (более 1,1), высоким содержанием гемоглобина в эритроцитах, их большие размеры (до 12-14мкм), яркую окраску, а также остатки ядерного вещества (тельца Жолли) и ядерной оболочки (кольца Кебота); реже встречаются «пылинки Вайденрейха». Количество ретикулоцитов уменьшено до 1-2%. В периферической крови могут встречаться мегалобласты. Наблюдается умеренная лейкоцитопения за счет уменьшения количества нейтрофилов, большие размеры нейтрофилов с гиперсегментацией ядер. Уменьшено и количество тромбоцитов при их больших размерах. Таким образом, в периферической крови снижено содержание всех клеток, но они увеличены в размерах. В костномозговом пунктате мегалобластньй тип кроветворения. Необходимо заметить, что пункцию костного мозга следует делать до первой инъекции витамина В12, поскольку уже через 24 ч после его введения клетки теряют типичные черты мегалобластного кроветворения. Пунктат костного мозга, как правило, богат клетками, причем преобладают клетки красного ростка своеобразного строения. Обычно это крупные клетки, ядро их нежное сетчатое вплоть до окси-фильных стадий созревания. Наблюдающаяся диссоциация развития ядра и цитоплазмы клеток красного ростка характеризуется нежной структурой ядра, что в норме соответствует незрелой клетке, и в то же время - зрелой, гемоглобинизированной цитоплазмой. Это типичный лабораторный признак мегалобластной анемии при дефиците витамина В12 и фолиевой кислоты. Различить по морфологическим признакам, какой конкретно дефицит лежал в основе мегалобластного кроветворения, невозможно. Необходимы данные анамнеза, клиники, специальных методов - определение концентрации витамина В12 и фолиевой кислоты в крови и эритроцитах.
При мегалобластной анемии задерживается созревание гранулоцитов, появляются гигантские формы нейтрофилов на разных его стадиях, более крупные, чем обычно, мегакариоциты; их общее количество остается в норме или умеренно снижено; отшнуровка тромбоцитов замедлена.
Биохимический анализ кровивыявляет умеренное повышение содержания свободного билирубина, что объясняется разрушением эритрокариоцитов на уровне костного мозга и эритроцитов в селезенке, нормальное или умеренно повышенное содержание сывороточного железа. В процессе лечения витамином В12 в период активации гемопоэза возможно умеренное снижение уровня сывороточного железа. Нередко повышается активность лактатдегидрогеназы (ЛДГ), которая высвобождается при разрушении эритроцитов.
Определение концентрации витамина В12 и фолатов в сыворотке крови позволяет установить причину мегалобластных анемий. Содержание витамина В12 в сыворотке крови отражает общий его уровень в организме; изредка он близок к норме.
Фуникулярный миелоз возможен при В12-дефицитной анемии легкой степени, что затрудняет его диагностику. В этих случаях рекомендуется определять в моче метаболиты метилмалоновой кислоты и гемоцистеина, их содержание повышено в связи с метаболической блокадой метилмалонил-КоА-мутазы и метионинсинтетазы. Чаще всего концентрацию витамина В12 в сыворотке крови определяют с помощью ИФА и микробиологическим методом. Уровень фолатов исследуют в сыворотке крови и в эритроцитах. Необходимо учитывать время приема фолатов или пищи, содержащей фолаты: при дефиците фолиевой кислоты ее уровень уже через несколько часов после приема фолатов нормализуется. В эритроцитах концентрация фолиевой кислоты может быть уменьшена за счет дефицита витамина В12; при этом в сыворотке крови уровень фолиевой кислоты остается в норме. Нормальное содержание витамина В12 в сыворотке крови составляет 200-1000 пг/мл, а при дефиците снижается до 10-150 пг/мл. Концентрация фолиевой кислоты в сыворотке крови равна 5-20 пг/мл; при дефиците - менее 3 пг/мл; в эритроцитах ее содержание в норме 74-640 пг/мл, при дефиците - менее 70 пг/мл.
В диагностике дефицита витамина В12 и фолиевой кислоты I стадии можно использовать иммуноферментный метод определения этих витаминов в крови и эритроцитах.
Исследование периферической крови и биохимический анализ крови - это первый этап, исследование костномозгового пунктата - второй, третьим этапом является установление этиологического фактора мегалобластных анемий и дифференциальная диагностика.
Лечение
Терапия В12- и фолиеводефицитной анемии направлена на устранение причины, обусловившей развитие мегалобластной анемии. Это прежде всего коррекция питания, отмена лекарств, «виновных» в развитии мегалобластной анемии, дегельминтизация, лечение других заболеваний, явившихся причиной мегалобластной анемии.
Диета больного бездефицитной мегалобластной анемиидолжна содержать мясные продукты, печень, а фолиеводефицитной - листовые овощи, фрукты, печень. Основу лечения мегалобластной анемии, обусловленной дефицитом витамина В12, составляет витамин В12 - цианокобаламин и оксикобаламин. Доза витамина В12 составляет 400-500 мкт/сут; введение одномоментно ударных доз (1000 мкг и более) неэффективно, так как большое количество витамина В12 не может связаться с белками крови и выводится с мочой. Для восстановления запасов витамина В|2 (а он равен 5 мг) необходимо ввести 6-10 мг оксикобаламина или 15-30 мг цианокобаламина; для оксикобаламина курс лечения составляет 2 нед., для цианокобаламина - 4 нед. Эквивалентная доза оксикобаламина задерживается в организме на 70-80%, цианокобаламина - на 30 %.
Профилактику рецидивов осуществляют проведением коротких курсов лечения - по 200 мкг оксикобаламина; на курс 5 инъекций 1 раз в полгода. Цианокобаламин вводят в той же дозе; на курс 8-10 инъекций. Существуют и другие рекомендации по профилактике рецидивов В12-дефицитной анемии. Так, консолидацию ремиссии проводят введением витамина В12 в суточной дозе, которая использовалась ранее во время курса лечения, на протяжении 2 мес. 1 раз в неделю, а затем пожизненно (или в течение нескольких лет) 1 раз в полгода при сохраняющейся причине анемии.
Терапия витамином В12 может быть проведена в виде однократного курса до коррекции анемии, а затем прекращена, если устранен этиологический фактор. Во всех случаях дозы и длительность курса подбираются индивидуально и зависят от причины и выраженности клинических проявлений. Неэффективность терапии витамином В12 - свидетельство неправильного диагноза и сигнал к продолжению диагностического поиска.
В процессе лечения оценивают его эффективность. Развитие ретикулоцитарного криза на 3-4-й день лечения с максимальными цифрами на 6-10-й день, а также нормализация количества ретикулоцитов к 20-му дню свидетельствуют об эффективности терапии. Улучшение показателей крови с конца первой недели, нормализация костномозгового кроветворения к 4-му дню, уменьшение неврологической симптоматики с 3-го дня терапии тоже могут служить критерием эффективности терапии.
Нецелесообразно одновременно с витамином В12 назначать фолиевую кислоту, поскольку это может усугубить симптоматику фуникулярного миелоза. При сочетанном дефиците фолиевой кислоты и витамина В12 соответствующие препараты комбинируют. При дефиците железа и витамина В12 сначала назначают препараты железа, а затем присоединяют витамин В12. При дефиците витамина В12, железа и фолиевой кислоты целесообразно назначить комплексный препарат ферро-фолгамма, содержащий железо, фолиевую кислоту и витамин В12. Следует учитывать противопоказания для назначения этого препарата: изолированный дефицит витамина В12 или фолиевой кислоты, сидероахрестическая анемия, гемохроматоз, гемолиз. Доза: по 1 капсуле 2 раза в день; длительность курса зависит от причины анемии.