Применение амоксициллина/клавуланата в педиатрической практике: актуальные вопросы (стр. 2 из 3)

Установлено, что Ко–амоксиклав не только не уступает по эффективности пероральным цефалоспоринам 2–3 поколения, но и превосходит их, а также цефтриаксон. Наряду с этим в доказательных исследованиях было показано, что Ко–амоксиклав, проявляя аналогичную или большую клиническую эффективность, существенно превосходит по бактериологической эффективности азитромицин и кларитромицин [11]. Доказательные клинические исследования, проведенные у больных с бактериальным риносинуситом, свидетельствуют об эффективности амоксициллина и Ко–амоксиклава [12].

При внебольничной пневмонии у детей, вызванной типичными бактериями (прежде всего S. pneumonia), в качестве препарата выбора рассматривается амоксициллин, а у детей до 5 лет также Ко–амоксиклав. Эффективность данных препаратов в лечении внебольничной пневмонии была подтверждена в многочисленных клинических исследованиях [13]. В том числе в ряде исследований показано, что при тяжелой внебольничной пневмонии у детей Ко–амоксиклав высокоэффективен в виде ступенчатой терапии: в первые дни болезни препарат вводили внутривенно, а после улучшения пациенты получали пероральную форму [14, 15].

Актуальным вопросом является выбор дозы амоксициллина, в том числе при использовании ингибиторозащищенных препаратов, при инфекциях, в этиологической структуре которых ведущую роль играет пневмококк – острый средний отит, бактериальный риносинусит и внебольничная пневмония. Устойчивость S. pneumonia к β–лактамным антибиотикам обусловлена модификацией пенициллиносвязывающего белка – мишени действия для препаратов в бактериальной клетке, что приводит к повышению минимальной подавляющей концентрации (МПК) препаратов и снижению клинической эффективности. У амоксициллина (так же, как у карбапенемов и парентеральных цефалоспоринов 3–4 поколения) сохраняется высокая активность в отношении резистентных к пенициллину пневмококков. Однако в случае высокого риска резистентности пневмококка для надежного клинического эффекта рекомендуется применение высокой дозы амоксициллина (80–90 мг/кг в сутки) и, соответственно, форм Ко–амоксиклав с высокой долей амоксициллина (14–16:1). В качестве одного из показаний к применению высокой дозы амоксициллина рассматривается доля резистентных к пенициллину пневмококков в регионе более 10% [1]. Однако как зарубежные [16, 17], так и российские исследования [18] свидетельствуют о том, что частота резистентности пневмококка к пенициллину многократно выше, чем к амоксициллину. В частности, в России, по результатам проведенного в 2006–2009 гг. исследования ПеГАС–III, получена разница в 28 раз (табл. 1). Эти данные свидетельствуют о том, что в нашей стране на сегодняшний день нет оснований для широкого использования высоких доз амоксициллина и форм Ко–амоксиклава с высоким содержанием амоксициллина.

Таким образом, в России в большинстве случаев для лечения острого среднего отита, бактериального риносинусита и внебольничной пневмонии у детей в настоящее время целесообразно использование Ко–амоксиклава в стандартной дозе – 40 мг/кг в сутки (в расчете на амоксициллин). Применение дозы форм препарата с высоким содержанием амоксициллина оправданно только в случае очевидного риска инфекции, вызванной резистентным штаммом S. pneumonia к амоксициллину, в частности у детей, находящихся в образовательных учреждениях с круглосуточным пребыванием.

В настоящее время на фармацевтическом рынке присутствуют пероральные формы Ко–амоксиклава, в том числе для детей, которые рекомендуются к применению 2 или 3 раза в сутки. В связи с этим актуальным вопросом является выбор оптимального разделения суточной дозы препарата. В кокрановском систематическом обзоре была проанализирована эффективность и безопасность амоксициллина при остром среднем отите в случаях приема суточной дозы за 1–2 раза или за 3 раза. Метаанализ включал 6 исследований, в том числе 2 исследования, в которых использовался Ко–амоксиклав. В результате сделан вывод о том, что нет достоверных данных о различии эффективности и безопасности сравниваемых схем применения препарата [19].

Аминопенициллины, как и другие β–лактамы, относятся к антибиотиками с времязависимым действием – условием их эффективности является длительное поддержание концентрации в сыворотке крови и тканях, превышающей в 4 раза минимальную подавляющую концентрацию для возбудителя инфекции [1]. Экспериментальные и клинические исследования свидетельствуют о том, что для получения надежного эффекта концентрации β–лактамных антибиотиков должны превышать МПК для возбудителя не менее 40% времени между приемами препарата, а максимальный эффект достигается при значении показателя Т>МПК более 50% [20]. Анализ ряда экспериментальных данных показывает, что показатель Т>МПК существенно выше в случае, если одинаковая суточная доза разделена на 3, а не на 2 части. Соответственно, для получения равнозначного эффекта при двухкратном применении необходимо увеличение суточной дозы препарата [21].

Большой интерес в этой связи представляет рандомизированное исследование фармакокинетики суспензии амоксициллина у детей в возрасте от 3 мес. до 5 лет с пневмонией: первая группа пациентов получала препарат по 15 мг/кг 3 раза в сутки, другая – по 25 мг/кг 2 раза в сутки. Концентрация препарата в сыворотке крови в динамике была определена на 1–й и 3–й день лечения. Средний показатель Т>МПК в отношении основного возбудителя пневмонии в данной возрастной группе – пневмококка, был выше в первой группе пациентов, особенно на 3–й день лечения (рис. 1). При этом число пациентов с показателем Т>МПК более 50% было достоверно больше среди пациентов, получавших антибиотик 3 раза в сутки [22]. Данное исследование свидетельствует в пользу того, что сокращение кратности применения амоксициллина до 2 раз в сутки у детей раннего возраста повышает риск снижения эффективности лечения и развития резистентности возбудителей. Таким образом, трехкратное применение Ко–амоксиклава представляется более целесообразным, особенно в случае тяжелых инфекций.

Еще один актуальный вопрос – выбор лекарственной формы препарата. В настоящее время для перорального применения у детей амоксициллин/клавуланат предлагается в форме суспензии и диспергируемых таблеток. При использовании таблетированных форм, которые содержат фиксированный состав веществ, возникают очевидные проблемы с дозированием препарата у детей, поскольку доза должна рассчитываться на кг массы ребенка [1]. Разделение таблетированных лекарственных препаратов во многих случаях создает опасность нарушения дозирования [23]. Таким образом, применение таблетированных форм Ко–амоксиклава у детей может расцениваться как рациональное лишь в том случае, если содержание действующих веществ в таблетке совпадает с разовой дозой, необходимой ребенку. Поэтому в большинстве случаев предпочтительно использовать препарат в виде специальной детской формы – суспензии, которая позволяет проводить дозирование с точностью до 2, 5 мг по амоксициллину (при использовании дозировочной пипетки). Проведенные исследования суспензии Ко–амоксиклава с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии показали, что при соблюдении правил хранения оба компонента препарата сохраняют стабильность не менее 7–10 дней [24, 25].

Таким образом, на основании анализа имеющихся на сегодняшний день научных данных можно сформулировать следующие положения, касающиеся выбора дозы Ко–амоксиклава у детей при лечении инфекций респираторной системы:

− Ко–амоксиклав сохраняет большое значение в лечении инфекций респираторной системы у детей;

− в России в большинстве случаев целесообразно применение препаратов Ко–амоксиклава со стандартным содержанием компонентов (4:1);

− для детей наиболее рационально, особенно при тяжелых инфекциях, разделение суточной дозы Ко–амоксиклава на 3 приема;

− оптимальной для детского возраста пероральной формой препарата является суспензия, которая применяется с помощью дозировочной пипетки.

Список литературы

1. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии / Под ред. Л.С. Страчунского, Ю.Б. Белоусова, С.Н. Козлова. – Смоленск: МАКМАХ, 2007 – 464 с.

2. Справочник по антимикробной терапии. – Смоленск: МАКМАХ, 2006 – 384 с.

3. Drawz S.M., Bonomo R.A. Three decades of beta–lactamase inhibitors // Clin. Microbiol. Rev. – 2010 – Vol. 23, N 1. – P. 160–201.

4. Grijalva C.G., Nuorti J.P., Griffin M.R. Antibiotic prescription rates for acute respiratory tract infections in US ambulatory settings // JAMA. – 2009. – Vol. 302, N 7. – P. 758–766.

5. Angoulvant F., Skurnik D., Bellanger H. et al. Impact of implementing French antibiotic guidelines for acute respiratory–tract infections in a paediatric emergency department, 2005–2009 // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. – 2011 – Epub ahead of print.

6. Versporten A., Coenen S., Adriaenssens N. et al. European Surveillance of Antimicrobial Consumption (ESAC): outpatient penicillin use in Europe (1997–2009) // J. Antimicrob. Chemother. – 2011 – Vol. 66(Suppl. 6). – P. 13–23.

7. Фокин А.А. Оптимизация мониторинга потребления антимикробных препаратов для системного применения на региональном уровне: Автореф. дис. … канд. мед. наук. – Смоленск, 2010 – 23 с.

8. Баранов А.А., Богомильский М.Р., Волков И.К. и др. Применение антибиотиков у детей в амбулаторной практике: практические рекомендации // КМАХ. – 2007. – Т. 9, N 3. – С. 200–210.

9. Asensi F., Lopez–Hontangas J.L., Otero M. et al. Comparison between penicillin and amoxicillin–clavulanic acid for the treatment of recurrent tonsillopharyngitis in childhood // Rev. Esp. Quimioter. – 1999. – Vol. 12, N 3. – P. 211–214.

10. Syrogiannopoulos G.A., Bozdogan B., Grivea I.N. et al. Two dosages of clarithromycin for five days, amoxicillin/clavulanate for five days or penicillin V for ten days in acute group A streptococcal tonsillopharyngitis // Pediatr. Infect. Dis. J. – 2004. – Vol. 23, N 9. – P. 857–865.