Значение статинов в практике лечения ишемической болезни сердца
Маколкин В.И.
Среди различных заболеваний сердечно–сосудистой системы ишемическая болезнь сердца (ИБС) занимает первое «почетное печальное» место. Актуальность проблемы ИБС обусловлена тем, что данное заболевание весьма широко распространено и является основной причиной смертности, а также хронической сердечной недостаточности (ХСН). ИБС является многофакторным заболеванием, а сложность его диагностики на ранних стадиях развития общеизвестна. Одним из наиболее частых проявлений ИБС является стабильная стенокардия (СС). Наиболее типичное ее проявление – загрудинная боль сжимающего характера, возникающая при физической нагрузке, эмоциональном стрессе, выходе на холод, ходьбе против ветра, в покое после обильного приема пищи. Этот тип стенокардии называется «стабильной стенокардией напряжения».
Распространенность стенокардии в значительной степени зависит от возраста и пола. У лиц в возрасте 45–54 лет стенокардия напряжения наблюдается у 2–5% мужчин и 0, 5–1% женщин, у лиц 65–74 лет – среди 11–20% мужчин и 10–14% женщин. У 20% пациентов приступы стенокардии предшествовали развитию инфаркта миокарда (ИМ), постинфарктная стенокардия наблюдается у 50% больных. В России почти 10 млн трудоспособного населения страдают ИБС, более трети из них имеют СС.
Смертность от ИБС у лиц в возрасте до 65 лет за последнее 20–летие снизилась на 50%, что следует связать с более активной тактикой лечения острого ИМ (применение тромболизиса, ранней реваскуляризации), однако общая смертность от ИБС осталась неизменной. Это происходит в связи с увеличением группы лиц старшего возраста, где смертность закономерно возрастает, несмотря на применение современных лекарственных препаратов. Смертность от ИБС у мужчин в возрасте до 65 лет в 3 раза выше, нежели у женщин, после 65 лет смертность у представителей обоих полов выравнивается, а после 80 лет становится в 2 раза выше у женщин, чем у мужчин. Существенно, что в популяции только 40–50% больных стенокардией знают о своем заболевании [1].
Основной причиной развития ИБС является атеросклероз коронарных артерий. Значительно реже приступы стенокардии возникают при неизмененных коронарных артериях. Риск развития атеросклероза существенно увеличивается при наличии таких факторов риска, как мужской пол, пожилой возраст, дислипидемия, артериальная гипертония (АГ), сахарный диабет (СД), табакокурение, избыточная масса тела, низкая физическая активность, злоупотребление алкоголем. В масштабных эпидемиологических исследованиях было показано, что между повышенным содержанием в плазме крови холестерина (ОХС), холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП) и риском развития атеросклероза (в том числе и коронарных артерий) существует четкая положительная связь, тогда как с холестерином липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП) эта связь носит обратный характер, т.е. уровень ЛПВП можно рассматривать как протективный фактор. В практической работе для выбора тактики гиполипидемической терапии достаточно определения в крови концентраций ОХС, ХС ЛПВП, ХС ЛПНП и триглицеридов (ТГ). Даже при незначительных изменениях в липидном спектре крови у больных стенокардией следует проводить липидоснижающую терапию.
Согласно данным Совета экспертов и методическим рекомендациям ВНОК, опубликованным в 2004 г., верхняя граница нормального ХС в сыворотке крови в российской популяции составляет 6, 2 ммоль/л. Эта величина была получена в результате проведенных популяционных исследований (1973–1976 гг.) в рамках программы липидных клиник. Однако, как сказано в IV пересмотре Российских рекомендаций по диагностике и коррекции нарушений липидного обмена [2], с позиций профилактики атеросклероза и его осложнений (в частности, стабильной ИБС) желательно, чтобы уровень ОХС в сыворотке крови был <4, 5 ммоль/л; ТГ – <1, 7 ммоль/л, ХС ЛПНП – <2, 5 ммоль/л, а ХС ЛПВП – >1, 0 ммоль/л у мужчин и >1, 2 ммоль/л у женщин. Снижение уровня ОХС способствует уменьшению риска коронарных осложнений на 2%.
Мета–анализ 37 клинических исследований показал, что снижение уровня холестерина при гиполипидемической терапии достоверно ассоциируется с сокращением смертности от ИБС [3]. Поэтому важнейшим аспектом медикаментозной терапии у больных стабильной ИБС является применение лекарственных средств, снижающих уровень липидов в крови.
Существующие в настоящее время гиполипидемические препараты можно разделить на статины, секвестранты желчных кислот, никотиновую кислоту, фибраты и ингибиторы абсорбции холестерина. Все названные препараты снижают концентрацию ХС ЛПНП. Из всех указанных препаратов статины обладают относительно малым числом побочных эффектов и в настоящее время часто используются в качестве препаратов первой линии.
Как известно, механизм действия статинов обусловлен ингибицией ГМК–КоА–редуктазы, фермента, определяющего скорость синтеза холестерина на раннем этапе превращения гидроксиметил–глютарил коэнзима–А в мевалоновую кислоту. В результате развивающегося относительного дефицита внутриклеточного холестерина печеночная клетка увеличивает число апоВ–Е–рецепторов на своей мембране. Эти рецепторы связывают ХС ЛПНП и снижают его концентрацию в крови [4]. Итогом этих процессов является снижение в крови содержания ОХС, ЛПНП, ТГ, в то же время повышается содержание антиатерогенных ЛПВП. Препараты эффективно снижают ОХС и ХС ЛПНП, обычно увеличивая содержание ХС ЛПВП. В одном из важных исследований (Scandinavin Simvastatin Survival Study (4S)) отмечено достоверное снижение общей смертности и количества коронарных осложнений в результате приема статинов [5].
Среди статинов, появившихся в разные годы, наибольшей активностью отличается розувастатин
(Мертенил®, «Гедеон Рихтер») являющийся синтетическим статином III генерации. Выраженный ХС–снижающий эффект розувастатина связан с продолжительным периодом его полувыведения (19 ч), что позволяет длительно блокировать активность ключевого фермента биосинтеза ХС. Мертенил – один из немногих статинов, под влиянием которого активизируется синтез основного белка ЛПВП – аполипопротеина (апо)АI: его содержание повышается при применении различных доз розувастатина на 5–15%. В Российской Федерации розувастатин зарегистрирован в 2004 г. для применения у пациентов с гиперхолестеринемией (тип IIa) или смешанной гиперхолестеринемией (тип IIb), а также с семейной гомозиготной гиперхолестеринемией. Выпускаются таблетки Мертенила по 5, 10, 20 и 40 мг. Рекомендуемая суточная доза для стартовой терапии – 10 мг в сочетании с приемом пищи или изолированно. Для пациентов пожилого возраста или с почечной недостаточностью рекомендуемая стартовая терапия составляет 5 мг/сут. У пациентов с патологией почек возможно увеличение суточной дозы до 10 мг/сут.
Терапевтический эффект розувастатина появляется в течение 1–й нед. после начала терапии, через 2 нед. лечения эффект достигает 90%. Максимальное действие препарата регистрируется обычно к 4–й нед. и поддерживается при постоянном приеме. В ряде сравнительных исследований розувастатин превосходил другие статины по своей гиполипидемической активности. Так, в 6–недельном открытом рандомизированном исследовании STELLAR (Statin Therapies for Elevated Lipid Levels compared Across doses to Rosuvastatin) изучалась гиполипидемическая эффективность розувастатина в дозах 10, 20, 40 или 80 мг/сут. по сравнению с эффективностью аторвастатина 10, 20, 40 или 80 мг/сут., симвастатина 10, 20, 40 или 80 мг/сут. и правастатина 10, 20 или 40 мг/сут. у пациентов с гиперхолестеринемией [6]. Розувастатин в дозе 40 мг снижал уровень ХС ЛПНП на 55%, аторвастатин в дозе 80 мг – на 50%, симвастатин в дозе 40 мг – на 47% и правастатин в дозе 40 мг – на 29%. В среднем снижение ХС ЛПНП при приеме розувастатина составляло 52–63% для доз 10–40 мг соответственно. В дозе 40 мг розувастатин снижал содержание ТГ на 34% и повышал уровень ХС ЛПВП на 10%, т.е. превосходил по этим показателям все другие статины.
При изучении эффективности снижения холестерина с использованием розувастатина (MERCURI – Measuring Effective Reductions in Cholesterol Using Rosuvastatin Therapy) в двух (MERCURI I и MERCURI II) сравнительных открытых рандомизированных 16–недельных исследованиях с перекрестным дизайном у пациентов высокого риска было показано преимущество розувастатина в дозе 10–20 мг/сут. по сравнению с эквивалентными дозами аторвастатина, симвастатина и правастатина в достижении целевого уровня ХС ЛПНП [7]. В исследовании ASTEROID [8] в течение 24 мес. наблюдались 349 больных с ИБС, получавших розувастатин в дозе 40 мг/сут. Было достигнуто снижение в плазме концентрации ХС ЛПНП на 53, 2% до 60, 8 мг/дл, что сопровождалось достоверной регрессией объема атеросклеротических бляшек (в среднем на 6, 8%) и увеличением просвета коронарных артерий в стенозированных участках. Отмечалось увеличение концентрации в плазме ХС ЛПВП на 14, 7%.
Розувастатин может использоваться и при первичной профилактике. В длительном рандомизированном двойном слепом плацебо контролированном крупном клиническом исследовании JUPITER (Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) участвовало 17 802 пациента (мужчины 50 лет и старше, женщины 60 лет и старше) без явного сердечно–сосудистого или воспалительного заболевания [9, 10]. Исследование проводилось для изучения гипотезы: может ли применение розувастатина в дозе 20 мг 1 раз/сут. приводить к снижению риска ИМ, инсульта и других крупных сердечно–сосудистых событий у пациентов с низким или нормальным уровнем ХС ЛПНП (менее 130 мг/дл или 3, 36 ммоль/л) и повышенным сердечно–сосудистым риском, связанным с высоким уровнем С–реактивного белка (2, 0 мг/л или выше). Как известно, С–реактивный белок рассматривается как маркер воспаления и ассоциируется с возможностью повышать риск атеросклеротических сердечно–сосудистых осложнений (ССО). Большинство пациентов имели еще один фактор риска, включая АГ, низкий уровень ХС ЛПВП, метаболический синдром, семейный анамнез ранней ИБС или курение.