Таким образом, имеющиеся в настоящее время сведения о небезопасности длительного применения НПВП приводят к необходимости поиска и разработки новых лекарственных препаратов со сходными фармакодинамическими свойствами.
Так, в частности, развивая научные исследования в области фармакотерапии боли, фармацевтические компании сфокусировались на разработке лекарственных средств, обладающих центральным механизмом обезболивающего действия или создание комбинаций уже изученных центральнодействующих анальгетиков, учитывая, что центральная регуляция признается наиболее специфическим и надежным механизмом управления болью.
Известно немало клинических исследований, подтверждающих преимущества комбинаций анальгетиков, в первую очередь опиоидов с нестероидными противовоспалительными препаратами и парацетамолом. Применение комбинации болеутоляющих средств, имеющих взаимодополняющие механизмы и временные характеристики действия, позволяет получить больший анальгетический эффект по сравнению с каждым из лекарств, входящих в комбинацию. Это преимущество в терапевтическом действии часто достигается при меньших дозах каждого из активных компонентов, потенциально улучшая переносимость и характеристики безопасности используемых анальгетиков. Такие комбинированные лекарства обладают преимуществами обезболивающего препарата, их сочетание приводит к взаимному усилению фармакологического эффекта. За рубежом комбинации парацетамола с опиоидами являются наиболее продаваемыми комбинированными обезболивающими средствами и рекомендованы ВОЗ для лечения умеренной и сильной боли.
Одной из последних разработанных фиксированных сочетаний опиоидного и неопиоидного анальгетика является комбинация трамадол/парацетамол (Залдиар, Грюненталь Гмбх). Одна таблетка препарата содержит 37, 5 мг трамадола гидрохлорида и 325 мг парацетамола. Такое соотношение обеспечивает более сильный анальгетический эффект по сравнению с каждым из входящих в комбинацию лекарств в отдельности.
Эффективность и безопасность препарата Залдиар хорошо изучены в целом ряде клинических исследований при остром и хроническом болевом синдроме. Результаты мета–анализа 3 исследований эффективности одной дозы трамадола/парацетамола с участием 1197 пациентов с выраженной и умеренной послеоперационной зубной болью показали, что использование 2 таблеток комбинации трамадола/парацетамола (суммарная доза 75/650 мг) обеспечивает более быстрое наступление аналгезии и большую ее продолжительность, чем назначение только 75 мг трамадола. Время начала обезболивающего эффекта при назначении комбинации трамадол/парацетамол, трамадола или парацетамола 650 мг составило 17, 51 и 18 минут соответственно, при этом продолжительность аналгезии была 5, 03, 2, 03 и 3, 05 часа.
Эффективность комбинации трамадол/парацетамол изучена и при краткосрочном лечении хронической боли. Добавление указанной комбинации к НПВП или селективным ЦОГ–2 ингибиторам позволяет повысить эффективность проводимой терапии при остеоартрите. Более того, добавление комбинации трамадол/парацетамол улучшает эффективность аналгезии у пожилых пациентов (старше 65 лет), а также повышает качество жизни пациентов.
10–дневный курс лечения подострой боли в спине показал сходную эффективность комбинации трамадола/парацетамола по сравнению с использованием только трамадола.
Как дополнение терапии с использованием ЦОГ–2 ингибиторов или НПВП, комбинация трамадол/парацетамол обеспечила лучшее облегчение боли, нежели добавление плацебо, в 91–дневном, рандомизированном, двойном слепом мультицентровом исследовании. Амбулаторные пациенты (средний возраст 61 год) с неадекватным контролем боли в коленном или тазобедренном суставе, несмотря на проводимую терапию рофекоксибом или целекоксибом, получали аддитивную терапию комбинацией трамадол/парацетамол 37, 5/325 мг (n=153) или плацебо (n=153). Значение оценки выраженности болевого синдрома по визуальной аналоговой шкале у пациентов, получавших дополнительно изучаемую комбинацию, было достоверно ниже, чем у получавших плацебо (41, 5 и 48, 3 мм соответственно) [2].
ОТС–препараты, содержащие нестероидные противовоспалительные средства и парацетамол, достаточно широко используются и в лечении мигренозной головной боли. В контролируемых клинических исследованиях была установлена эффективность этих средств при лечении легкой и умеренной боли, однако их влияние на тяжелый мигренозный болевой синдром в силу понятных причин не изучалось. Для лечения выраженной мигренозной головной боли в настоящее время рекомендуется применение триптанов, доказавших свою эффективность и безопасность в целом ряде исследований. Так, в частности, было установлено, что положительная динамика через 2 часа после подкожного введения суматриптана отмечалась у 79% пациентов и у 45–68% больных при пероральном введении препаратов данной группы. Однако у целого ряда пациентов использование триптанов невозможно в силу профиля безопасности данных препаратов. Так, триптаны противопоказаны у пациентов с неконтролируемой гипертензией, с наличием в анамнезе перенесенного инфаркта миокарда или инсульта. Кроме того, триптаны можно применять не более 2 раз в сутки.
Опиоиды (в частности, гидрокодон) также широко применяются в лечении острой мигренозной боли. В одном из наблюдений было продемонстрировано, что 28% назначений опиоидов связано с головной болью или мигренью. Однако до сих пор в клинических исследованиях была доказана эффективность использования при мигрени только назальной формы буторфанола и кодеин–содержащих комбинированных препаратов. И, конечно же, в клинических рекомендациях, в связи с возможностью развития зависимости к указанным препаратам, их применение при острой мигрени лимитировано по продолжительности.
Учитывая вышеизложенное, становится понятно, что поиск эффективных и безопасных препаратов в лечении умеренной и выраженной мигренозной боли продолжается, в связи с чем были изучены и свойства комбинации трамадол/парацетамол в терапии данного заболевания в ходе рандомизированного двойного слепого, плацебо–контролируемого клинического исследования в параллельных группах [8]. Исследование проведено у взрослых пациентов, страдающих мигренозной болью (мигренозную боль оценивали согласно критериям Международного общества головной боли). Больные получали либо комбинацию трамадол/парацетамол (Залдиар) в дозе 75/650 мг соответственно, либо плацебо. Выраженность мигренозной боли и симптомов, связанных с мигренью, была оценена до приема препарата и через 0, 5, 1, 2, 3, 4, 6 и 24 часа после назначения лекарства. Всего в исследование было включено 305 пациентов, из них 154 получили изучаемую комбинацию, 151 больной – плацебо. В результате было установлено, что ответ на прием препарата был статистически достоверно выше в группе пациентов, принимавших активное вещество, нежели в группе плацебо, во все временные интервалы от 30 минут до 6 часов (12, 3 и 6, 6%; 64, 9 и 37, 7% соответственно). Через 2 часа интенсивность головной боли снизилась у 55, 8% пациентов, получивших комбинацию трамадол/парацетамол, и у 33, 8% больных, получивших плацебо (р<0.001). Болевой синдром полностью купировался статистически достоверно чаще в группе пациентов, принимавших комбинацию трамадол/парацетамол, по сравнению с плацебо через 2 часа после назначения препарата (22, 1 и 9, 3%), через 6 часов (42, 9 и 25, 2%) и через 24 часа (52, 7 и 37, 9%) (рис. 1). Назначение комбинации анальгетиков привело к статистически достоверному уменьшению через 2 часа выраженности фотофобии (отмечалась у 34, 6% пациентов в изучаемой группе, 52, 2% больных в группе плацебо) и фонофобии (34, 3 и 44, 9% соответственно). Справедливости ради необходимо отметить, что применение комбинации трамадол/парацетамол не влияет на такой симптом мигрени, как рвота через 2 часа после назначения препарата он выявлялся у 38, 5% пациентов, получавших исследуемую комбинацию, и у 29, 4% больных в группе плацебо (в данном случае статистически достоверных различий между группами выявлено не было).
Комбинация трамадол/парацетамол имеет достаточно благоприятный профиль безопасности. Как показано в ряде исследований, возникавшие в ходе приема препарата нежелательные явления носили преходящий характер и были легкой или умеренной степени выраженности. Частота их возникновения была сходна с таковой при применении только трамадола в дозе 75 мг. Наиболее часто выявлялись тошнота (21 и 21%), рвота (23 и 24%) и головокружение (5 и 5% соответственно). Частота возникновения вышеотмеченных нежелательных явлений при использовании парацетамола в дозе 650 мг составила 9, 7 и 4%, ибупрофена – 10, 7 и 3%, плацебо – 16, 10 и 4% соответственно [2].
Важным, до сих пор дискутабельным, остается вопрос формирования зависимости при применении трамадола. Изучению этой проблемы было посвящено исследование, проведенное Adams E.H. и соавт. [9], в которое были включенв 11352 пациента с хронической неонкологической болью. Период наблюдения за ними составил 1 год, формирование зависимости оценивалось по интегральному показателю – индексу зависимости, включавшему оценку использования препаратов в целях, не обозначенных в предписании врача, невозможность остановить использование лекарства, самостоятельное повышение дозы. В результате проведенной работы оказалась, что частота формирования зависимости к трамадолу не отличается от аналогичного показателя НПВП (2, 7 и 2, 5% соответственно) и была статистически достоверно выше при использовании гидрокодона (4, 9%).