В исследовании STELLAR (Statin Therapies for Elevated Lipid Levels compared Across doses to Rosuvastatin) (Rosuvastatin vs Atorvastatin, Pravastatin, Simvastatin Across Dose Ranges) при сравнении эффективности различных доз розувастатина, аторвастатина, симвастатина и правастатина в отношении снижения уровня ХС ЛПНП у 2431 взрослого лица с ГХС (ХС ЛПНП в среднем 4,9 ммоль/л) в течение 6 нед. терапии было показано, что максимальное снижение ХС ЛПНП достигается при приеме различных доз розувастатина [18]. Розувастатин в суточной дозе 10–40 мг в течение 52 нед. обеспечил достижение целевых уровней ХС ЛПНП (по критериям Национальной образовательной программы по холестерину США – NCEP ATP III) у 96,2% пациентов, в то время как аторвастатин в дозе 10–80 мг/сут оказался столь же эффективным у 87,1% больных. Различия на низких дозах препаратов были еще более выражены: в 82,1% случаев достигнуты целевые значения при использовании 10 мг розувастатина по сравнению с 58,6% – на фоне лечения 10 мг аторвастатина [19, 20].
Установлено также, что под влиянием розувастатина активизируется синтез основного белка ЛПВП – апо-А1. Он повышается на разных дозах от 5 до 15%. Это соответствует повышению ХС ЛПВП на 6,5–10% при приеме 10 мг розувастатина у пациентов старше 65 лет, женщин, гипертоников, диабетиков, лиц, страдающих ожирением и метаболическим синдромом [21]. Розувастатин имел также дозозависимый положительный эффект на уровень ТГ. Он оказался особенно заметен у пациентов с гипертриглицеридемией, у которых снижение ТГ можно достичь у 40% лиц [22].
В проспективном рандомизированном сравнительном исследовании Management of Elevated Cholesterol in Primary Prevention Group of Adult Japanese Trial (MEGA, 2012) было показано, что добавление низких доз статинов (правастатин 10–20 мг) к диете у мужчин и женщин в возрасте 40–70 лет с уровнем ХС 220–270 мг/дл, снижая уровень ХС ЛПНП на 18% (против 3% только на диете), уменьшает у японцев на протяжении 5,3 лет риск фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых событий. При этом снижается и общая смертность (ОР=0,71) и не повышается смертность от онкологических заболеваний. Установлено также, что правастатин снизил относительный риск ИБС на 38% и все ССЗ на 31% именно у лиц с типом IIa, и независимо от уровня ХС ЛПНП [23].
C.Y. Hyng и соавт. (2013 г.) представили данные об эффективности статинов в первичной профилактике фибрилляции предсердий у больных с артериальной гипертензией, особенно при коморбидных состояниях (CHADS-коэффициент ≥ 2) [24] .
Анализ ряда опубликованных исследований показал, что для достижения целевых уровней ХС ЛПНП можно использовать не только увеличение дозы статина или переход на более эффективный препарат в плане снижения ХС ЛПНП, ТГ и повышения ХС ЛПВП, но и добавление к статину дополнительного липидкорригирующего агента или назначение фиксированной комбинированной холестеринснижающей терапии. Так, добавление эзетимиба в дозе 10 мг/сут к ранее применяемой терапии статинами обеспечивало дополнительное снижение ХС ЛПНП приблизительно на 20% у лиц с первичной ГХС независимо от пола, возраста, расы и ФР ИБС [25].
ВисследованиеIN-CROSS (Randomized, double-blind, active-controlled, multicenter study to asses the LDL–C lowering of switchInING to a combo tab Ezetimibe/ Simvastatin (10mg/20mg) Compared to ROSuvastatin 10mg in patients with primary high cholesterol and high cardiovascular risk not controlled with a prior Statin treatment) быливключены618 пациентовсвысокимрискомсердечно-сосудистыхосложнений, недостигшихцелевыхуровнейХСЛПНПнапредшествующейтерапииразличнымистатинами. При переходе на розувастатин 10 мг/сут ХС ЛПНП снизился дополнительно на 16,9%, а на комбинацию эзетимиб/cимвастатин (10/20 мг) достоверно больше – на 27,7% [26].
Такую высокую эффективность статинов и эзетимиба можно объяснить сочетанием двух механизмов действия: подавлением синтеза холестерина в печени статинами и снижением всасывания его из тонкой кишки – эзетимибом. Эзетимиб в отличие от статинов не подавляет синтез ХС в печени и в отличие от препаратов, связывающих желчные кислоты, не повышает синтез желчных кислот из ХС. Существует также большое количество растительных производных, способных ингибировать абсорбцию ХС пищи из кишечника (сапонины, стеролы, станолы), однако подтверждений их эффективности с позиций доказательной медицины нет.
Современные технологии в оценке эффективности статинов
Cведения о роли статинов в лечении больных, т. е. во вторичной профилактике, помогают лучше понять механизмы действия статинов и, в силу их большей наглядности и убедительности, экстраполировать их на практически здоровых пациентов в целях первичной профилактики. Тем более, что с расширением и распространением инструментальных современных методов оценки атеросклеротического поражения сосудов все чаще диагностируются субклинические их поражения, демонстрирующие условность первичности или вторичности проводимой профилактики.
Современные исследования с использованием новых технологий внутрисосудистого ультразвука (ASTEROID), мониторинга толщины комплекса интима-медиа (METEOR), метода магнитно-ядерного резонанса бляшек в сонных артериях (Outcome of Rosuvaststin treatment on carotid artery atheroma: a magnetic resonance imaging Observation – ORION) показали уменьшение толщины комплекса интима-медиа, объема атером и бляшек на фоне снижения среднего уровня ХС ЛПНП в среднем до 1,6 ммоль/л [20, 27–31].
Комбинированное лечение
В целом нужно отметить интерес, который проявляется к комбинированной терапии в настоящее время. В исследовании ACCORD Lipid – фрагменте крупного исследования Action to control Cardiovascular Risk in Diabetes (2010 г.) – впервые оценивалась клиническая эффективность комбинированной терапии фенофибратом и статином у пациентов с СД с высоким сердечно-сосудистым риском. Преимущества комбинации симвастатина с фибратом над монотерапией статином в отношении таких конечных точек, как коронарная смерть, фатальные и нефатальные инфаркты миокарда и другие сердечно-сосудистые осложнения, были получены только в подгруппе лиц (17% от всех участников), которая на старте имела низкие уровни ХС ЛПВП и высокие – ТГ. Результаты интерпретируются пока с осторожностью [32].
Речь у некоторых авторов идет не только о комбинации статинов с фибратами, но также статинов с препаратами, влияющими на всасывание ХС в просвете тонкой кишки, комбинации статинов с никотиновой кислотой, препаратами ω3-полиненасыщенных жирных кислот, ингибиторами белка, переносящего эфиры ХС. Основные преимущества комбинированной терапии заключаются, прежде всего, в возможности воздействовать на несколько звеньев метаболизма липидов, избегать высоких доз и, следовательно, снизить частоту побочных эффектов, встречающихся при назначении высоких доз препаратов [33, 34]. Препараты, содержащие этиловые эфиры ω3-жирных кислот, могут использоваться для снижения содержания ТГ в качестве альтернативы фибратам в комбинации со статинами у больных с комбинированной гиперлипидемией в тех случаях, когда не удается контролировать заболевание монотерапией статином [35].
Таким образом, с появлением все новых классов статинов и усовершенствованием методик, наглядно оценивающих эффективность применения гиполипидемических средств, интерес к их назначению в первичной профилактике ССЗ, обусловленных атеросклерозом, стал повышаться. Трудности на этом пути могут возникнуть в связи с идентификацией «истинной» первичной профилактики. Огромное значение также должно иметь определение суммарного сердечно-сосудистого риска у практически здоровых лиц. Именно эти критерии должны служить основанием для применения статинов в первичной профилактике ССЗ.
Оценка и комментарии по применению статинов в первичной профилактике на основании метаанализов и с учетом риска сердечно-сосудистых событий
Проведенный за последние годы метаанализ 11 исследований с участием 65 229 пациентов показал отсутствие влияния статинов на общую смертность у лиц с высоким кардиваскулярным риском, несмотря на различие характеристик и уровней липидов в различных исследованиях по применению статинов. Авторы объясняют частично этот феномен краткосрочностью исследований – в среднем 3,7 лет [36]. К подобному выводу пришли J.J. Brugts, J.W. Deckers (2010 г.) на основании метаанализа 70 тыс. пациентов без ССЗ, который подтвердил эффективность статинов у пациентов с низким риском, но не нашел значительных различий у старших возрастных групп (>65 лет), женщин и пациентов с диабетом [37]. В то же время метаанализ 29 исследований с участием 80 711 участников (2011 г.) продемонстрировал эффективность статинов в первичной профилактике заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. Снижение относительного риска (ОР) было таким же, как при вторичной профилактике: общая смертность при 10-летнем кардиоваскулярном риске – менее 20% (по Фрамингемской шкале) – составляла 0,90, а при риске менее 10% – еще ниже – 0,83 [38].
Тем не менее, авторы Cochrane Heart Group (2012 г.), так же, как и другие авторы, проводящие метаанализ, на основании проведенного им обзора считают, что, несмотря на доказанную клиническую эффективность и относительную безопасность применения статинов, имеются пока лишь единичные работы об их экономической эффективности и воздействии статинов на качество жизни. И, учитывая это, а также краткосрочность исследований, необходимо соблюдать осторожность при назначении статинов лицам с низким сердечно-сосудистым риском [39].
Практическое значение статинов для первичной профилактики активно обсуждается и, очевидно, еще долго будет осмысливаться. Интерпретация результатов чрезвычайно трудна. Так, Salim Yusuf (2009 г.) считает, что требуется дальнейшее изучение этого опыта и что наилучшей оценкой действия статинов должна быть средняя взвешенная, рассматриваемая в контексте всех других испытаний. Например, случайность в сочетании с краткосрочностью исследования могли преувеличить полученную пользу в исследовании JUPITER. Возникновение новых случаев диабета в исследовании JUPITER могло быть случайным, тем более, что этот феномен не подтверждается в других исследованиях статинов. Следует ожидать эффекта от степени снижения ХС ЛПНП и продолжительности лечения; поэтому для полного выявления как пользы, которая со временем может возрастать, так и безопасности длительного применения требуются гораздо более продолжительные исследования. И заключает: исключение курения, оптимальный вес, разумная диета и регулярные физические упражнения должны оставаться основой предупреждения ССЗ у здоровых людей со средним риском [40].