Далее, здесь следует подчеркнуть, что исследований по эффективности атипичных нейролептиков у больных с преобладающей негативной симптоматикой, к сожалению, выполнено не было. Это не позволяет безоговорочно принять положение о первичном антидефицитарном эффекте этих соединений. Данный вывод был в основном получен в результате сложной математической обработки психопатологических квантифицированных данных у больных шизофренией как с продуктивной, так и негативной симптоматикой при терапии рисперидоном и оланзапином.
Понятно, что он должен трактоваться с осторожностью.
В данном контексте можно сослаться на результаты собственных исследований по изучению эффективности оланзапина у больных шизофренией, полученные на материале 30 больных. При этом, когда был проведен корреляционный анализ исходных показателей шкалы PANSS до начала терапии с выраженностью эффективности курсовой терапии оланзапином, то оказалось, что между этими параметрами существует статистически значимая отрицательная корреляция (r=-0,43 p<0,05). Иными словами, изначально высокая выраженность негативной симптоматики у больных шизофренией предопределяет в последующем более низкие значения эффективности терапии оланзапином. Наоборот, более высокие результаты терапии могут быть получены в случае изначально низкой выраженности негативной симптоматики. Таким образом, оланзапин скорее разделяет основные свойственные всем нейролептикам особенности действия, чем противостоит им.
Наконец, следует особо остановиться и на проблеме плацебо-эффекта при проведении подобных исследований, поскольку часто выводы об антипсихотическом эффекте вообще и антинегативном, в частности, получались при сравнении с плацебо. Между тем величина выраженности плацебо-эффекта в некоторых из работ, в частности, при изучении кветиапина была сопоставимой с эффектом активного препарата. Так, в указанной работе доля респондеров к концу 6-й недели терапии при применении плацебо составила 25%, тогда как при применении кветиапина - 28%. Понятно, что никаких значимых различий между активным препаратом и плацебо в подобных случаях быть не может. Это может говорить либо о недостаточно высоком уровне доз препарата, либо о легкой выраженности психотической симптоматики, для которой оказалось достаточным эффекта плацебо. Из этого вытекает, что более корректным является сравнение с другими активными препаратами.
Однако при сравнении атипичных нейролептиков с классическими чаще всего приходят к выводам о сопоставимости их общей эффективности, о чем судят на основании доли больных, показавших заданную степень редукции суммарной оценки психотической симптоматики.
Это, на наш взгляд, также несколько снижает впечатление о новых соединениях, тем более что при первоначальном отборе больных в исследование стараются не включать лиц с явлениями резистентности к традиционным нейролептикам. Правда, справедливости ради следует отметить, что при прицельном анализе влияния препаратов на негативную симптоматику, как правило, удается обнаружить превосходство атипичных нейролептиков над классическими, но оно затрагивает слияние лишь на часть негативных признаков. Так, в одном из подобных исследований оланзапин превосходил галоперидол по степени редукции некоторых, но не всех негативных явлений, и различий между препаратами по влиянию на фактор “ангедония” установлено не было. Понятно, что это не позволяет говорить об универсальном антидефицитарном эффекте атипичных нейролептиков.
Рассматривая соотношение собственно антипсихотического и побочного экстрапирамидного эффекта при применении атипичных нейролептиков нельзя обойти вниманием вопрос о соотношении уровня доз, легкости возникновения побочных эффектов и собственно антидефицитарном эффекте препаратов. Здесь мы снова приходим к неизбежному выводу об оптимальном уровне используемых доз препаратов, достаточном для наступления лечебного эффекта, в том числе и антидефицитарного, но недостаточного для появления побочных экстрапирамидных эффектов. В этом контексте можно сослаться на результаты исследования Marder и соавт. по изучению эффективности рисперидона в сопоставлении с галоперидолом. При этом оказалось, что наибольшего влияния на негативную симптоматику можно было достичь при суточной дозе препарата в 6 мг, но не в 10 и 16 мг. С другой стороны, как следует из этих данных, нарастание экстрапирамидной симптоматики при применении рисперидона идет параллельно увеличению суточной дозы препарата. Существенно, что при применении рисперидона в суточной дозе 16 мг частота побочных экстрапирамидных эффектов была примерно такой же, как и при применении галоперидола в суточной дозе 10 мг. Из этого вытекает простой, но важный вывод, что по мере увеличения суточной дозы рисперидона он все больше приближается по своим характеристикам к классическим нейролептикам, что заставляет использовать его в жестком режиме доз от 4 до 6 мг в сутки.
Исходя из рассмотренных данных, напрашивается вывод о том, что в определенной мере антидефицитарные свойства атипичных нейролептиков обусловлены отсутствием их способности вызывать побочные экстрапирамидные эффекты, главным образом паркинсонизм, при применении в оптимальном режиме доз. Иными словами, мы снова приходим к выводу о частичной обусловленности негативной симптоматики побочными экстрапирамидными эффектами. Понятно, что данная симптоматика должна рассматриваться как вторичная.
Таковы самые общие вопросы, возникающие при знакомстве с атипичными нейролептиками безотносительно конкретного препарата. В то же время вопрос о сходстве или различиях между отдельными представителями этой группы соединений остается открытым. Имеющиеся литературные данные говорят скорее о сходстве, чем различиях между ними, хотя такая оценка характерна для большинства западных психиатров вообще в отношении всех нейролептиков.
Признавая ряд общих особенностей спектра действия новых атипичных нейролептиков, нельзя не отметить некоторые свойства, которые отличают их друг от друга.
Так, рисперидон, на наш взгляд, является препаратом, который в наибольшей степени показан для лечения больных шизофренией с преобладающей симптоматикой галлюцинаторно-параноидного круга на фоне уже имеющейся негативной симптоматики в виде аутизма, отрешенности, недоступности, социальной дезадаптации и эмоционального снижения. Как показывают собственные предварительные данные, на препарат в первую очередь хорошо реагируют симптомы I-го ранга по Курту Шнайдеру, которые включают такие признаки, как бредовое восприятие, “голоса”, в том числе императивного характера, бредовые идеи воздействия на сому и бред отнятия мыслей и влияния на чувства, влечения и желания. Влияние рисперидона на симптомы II-го ранга не является столь однородным и универсальным. При этом препарат показан больным, у которых имеются симптомы галлюцинаторного круга, а также признаки “закупорки” мыслей, т.е. так называемые шперрунги. В меньшей степени препарат влияет на переживания отчуждения, хотя и в этих случаях может наблюдаться положительная динамика. Наконец, на такие признаки II-го ранга, как навязчивости и нарушения настроения (депрессия), препарат практически не влияет. Иначе говоря, можно считать, что рисперидон противопоказан больным с преобладающей симптоматикой обсессий и депрессии, что вполне объяснимо с учетом антисеротонинергической активности соединения.
Собственно, антинегативное действие рисперидона проявляется в том, что больные уже практически с первой недели его применения становятся более живыми и активными, у них возобновляется интерес к окружающим их событиям и людям, исчезает недоступность и на первое место выступают нормы человеческого поведения, приветливость, откликаемость на события. Вопрос о том, в какой мере эта динамика поведения обусловлена непосредственным влиянием препарата на негативную симптоматику, а в какой - опосредованным влиянием через устранение бреда и галлюцинаций, остается открытым.
Побочные экстрапирамидные явления при лечении рисперидоном возникают лишь при высоком уровне доз - свыше 8-10 мг/сут. В этой связи рекомендуется применять препарат в диапазоне 4-6 мг/сут.
Имеющиеся литературные данные показывают, что рисперидон может с успехом применяться для лечения больных шизофренией с явлениями терапевтической резистентности к традиционным нейролептикам. Собственные наблюдения в целом подтверждают эту закономерность. При этом положительного терапевтического эффекта от применения рисперидона можно достичь у больных с резистентностью, когда их клиническая картина характеризуется мономорфной психопатологической симптоматикой, в частности, застывшими состояниями вербального галлюциноза у так называемых “носителей голосов”, либо поблекшими, но сохраняющимися параноидными симптомокомплексами. При лечении подобных состояний уже в течение первых двух недель происходит своеобразное “разрыхление” инертной структуры психотических состояний, что проявляется иногда в усилении бредовых и галлюцинаторных феноменов на фоне повышения активности больных, возбуждения при большей доступности и открытости. Подобное усиление психотических феноменов, однако, в последующем сменяется довольно быстрой их редукцией и исчезновением, что сопровождается продолжающейся нормализацией поведения больных.
Профиль психотропного эффекта оланзапина имеет некоторые отличия от рисперидона. Для оланзапина в первую очередь характерно наступление активирующего эффекта, что может проявляться в усилении психомоторного возбуждения, впрочем, не достигающего чрезмерного уровня.
При этом на первый план выступает доступность больных в плане своих психотических переживаний и лишь в последующем снижается выраженность бредовых и галлюцинаторных феноменов.