Катаболизм белков и синтеза коллагена. Имеются сообщения о кальциурии и кальцификации почечных канальцев у новорожденных, которым проводили стероидную терапию. Но нет доказательств непосредственного влияния терапии на появление указанных симптомов – всем детям назначали фуросемид, для которого характерен кальциуретический эффект.
Увеличение количества данных о побочных явлениях заставило искать альтернативные методы лечения.
Пульсационная (прерывистая) стероидная терапия.
Последние годы отмечены появлением публикаций, посвященных лечению ингаляторными препаратами (беклометазон и др.). Их противовоспалительное действие на много сильнее, по сравнению с дексаметазоном, и действуют они непосредственно на легочные альвеолы и мелкие бронхиолы. А приори, ингаляторное применение стероидов оказывает местное воздействие, не вызывая эффекта торможения функции коры надпочечников. Побочными явлениями при данном методе лечения отмечаются временная гиперкапния, раздражение гортани, воспалительные реакции в области рта, временное увеличение языка. Первые результаты применения ингаляторных стероидов у новорожденных с низкой массой тела опубликованы в 1993 году. Авторы отмечали значительное улучшение эластичности легких и уменьшение резистентности дыхательных путей в течение 1-2 недель после 28-дневного курса лечения ингаляторным стероидом.
Методы дозировки ингаляторных стероидов (ингалятор и через увлажнитель) не отличаются по эффективности и считаются равноценными.
Исследования по сравнительному анализу раннего (до 72 часов) и позднего (после 15 суток) эффектов дексаметазона доказали, что самой эффективной является системная стероидная терапия. Ингаляционные стероиды не превышают по эффективности системных. В случаях интерстициальной эмфиземы легких терапевтический эффект наблюдается на 5-7 день системной стероидной терапии. В данном случае, вероятно, происходит расширение дыхательных путей в связи с ограничением воспалительных явлений и отека.
Нежелательные эффекты и осложнения.
При проведении стероидной терапии необходимо обратить внимание на:
¾ положительное влияние на катаболизм тканевых белков, что проявляется увеличением концентрации аминокислот в сыворотке и 3-метилгистидина в моче;
¾ тормозящее действие стероидов на синтез коллагена.
Эти процессы приводят к выраженной задержке прироста массы тела, и это явление наблюдается относительно часто, но проходит при отмене препарата.
Доказано, что стероидная терапия (не зависимо от отставания в массе) может привести к задержке роста и развития легких – в основном ограничение деления и формирования бронхиол.
Имеются данные, доказывающие увеличение артериального давления, чаще всего в течение первых 48 часов от начала лечения дексаметазоном. Возможно развитие гипертрофической кардиомиопатии, относящейся к стенкам желудочков и межжелудочковой перегородке. Она достигает максимума к третьей неделе лечения, проходя к 6-й неделе.
Необходимо учитывать, что у больных может возникать торможение функции надпочечников, что описывается многими исследователями. Функция надпочечников восстанавливается через 4 недели после полной отмены стероидных препаратов.
Иммуносупрессорный эффект дексаметазона относительно небольшой в сравнении с аналогами. Не доказано достоверной разницы в частоте заболеваемости инфекционной патологией у недоношенных детей, которые получали 21-дневную стероидную терапию по сравнению с детьми, не получавшими стероидов.
Осложнения со стороны ЖКТ относительно редки, но могут иметь тяжелое течение. Они проявляются, прежде всего, желудочными кровотечениями и перфорациями.
Мнения исследователей о влиянии стероидной терапии на неврологический статус противоречивы. Одни не обнаруживают увеличения числа нарушений психомоторного развития, другие отмечают уменьшение окружности головки после стероидов и нарушения психомоторного развития.
Заключение.
¾ Постнатальная стероидная терапия, не смотря на потенциальный риск возникновения осложнений, может использоваться в лечении интерстициальной эмфиземы легких.
¾ Наиболее эффективно раннее введение системной стероидной терапии.
¾ Роль ингаляторных стероидов нуждается в дальнейшем исследовании, так как нет явных доказательств их эффективности.
Ингаляционные b2-адреномиметики в терапии БЛД.
Изопротеренол – симпатомиметический препарат, воздействующий исключительно на b-адренорецепторы. b1-рецепторы расположены в сердце и обуславливают инотропное и хронотропное действие препарата. Воздействие на b2-рецепторы приводит к расслаблению гладкой мускулатуры дыхательных путей, действие опосредовано через цАМФ. Ингаляция изопротеринола приводит к непродолжительному снижению динамического сопротивления дыхательных путей (resistance), но не влияет на compliance. Действие кратковременное, в пределах 1 часа из-за быстрого метаболизма в печени. Отсутствие селективного воздействия на b2-рецепторы часто приводит к таким побочным эффектам, как тахикардия, гипертензия и гипергликемия. Дозировка: 0,1-0,25 мл (0,5-1,25 мг) 0,05% раствора, разводится до 1-2 мл физраствором; каждые 3-4 часа. Из-за короткого времени действия этот препарат не следует считать предпочтительным.
Albuterol, Сальбутамол является специфическим агонистом b2-рецепторов, и в настоящее время пользуется возрастающей популярностью при лечении БЛД. Он вызывает как снижение resistance, так и увеличение compliance, вточично, посредством расслабления гладких мышц бронхов. Действует на протяжении примерно 4 часов, поскольку устойчив к катехол-О-метилтрансферразе. Побочные эффекты редки, хотя описываются как схожие с таковыми изопротеринола. Доза: 0,02-0,04мл/кг 0,5%-го раствора, разводится для ингаляции до 1-2 мл физраствором; каждые 4-6 часов.
Метапротеренол (Алупент) считается тоже b2-специфическим адреномиметиком, обладает менее продолжительным действием и более низкой b2-специфичностью, т.е. может вызывать побочные эффекты со стороны сердца.
Поскольку в первые недели жизни значительного расслабления гладкой мускулатуры бронхов не наблюдается, ранняя ингаляционная терапия не считается оправданной.
Системные бронходилятаторы.
При лечении пациентов с БЛД часто используются метилксантины – теофиллин, коффеин (реже). Измерениями установлено, что эти препараты способны уменьшать resistance и увеличивать compliance легких, преимущественно за счет прямого бронхорасширяющего действия. Эти вещества выступают и как мягкие, слабые диуретики, а также улучшают контрактильность скелетных мышц и диафрагмы. Это особенно важно у хронически вентилируемых детей, у которых может развиваться слабость и атрофия диафрагмы. Улучшение контрактильности скелетных мышц стабилизирует грудную клетку и улучшает функциональную остаточную емкость легких. Эти особенности могут способствовать успешному «уходу» от механической вентиляции и экстубации.
Период полуэлиминации теофиллина составляет30-40 часов, он превращается в коффеин в печени и выделяется с мочой. Побочные эффекты включают: ГЭР, диаррею, возбуждение, судороги, тахикардию, гипертензию, гипергликемию. Период полуэлиминации коффеина может составлять 100 часов. Выделяется в неизмененном виде с мочой. Редкое возникновение и слабая выраженность побочных эффектов делают теофиллин весьма оправданным в комплексе лечения БЛД у недоношенных новорожденных.
Эуфиллин внутривенно назначается в дозе насыщения 6 мг/кг, которую следует вводить не болюсно, а титрованием за 10-30 минут. Поддерживающая доза составляет 2,5-3,5 мг/кг внутривенно, которую вводят два раза в сутки. Внутрь эуфиллин назначается в первой дозе 9 мг/кг, затем по 4 мг/кг каждые 12 часов.
Кофеин, в зависимости от формы выпуска, можно вводить внутривенно, внутрь или подкожно. Доза насыщения составляет 10 мг/кг, затем 2,5-6 мг/кг один раз в сутки. следует помнить, что кофеин увеличивает чувствительность центральных хеморецепторов к углекислому газу, увеличивая ритмичность и глубину дыхания, но действие это развивается постепенно и становится отчетливым к 3-4 суткам от начала терапии.
Легочные вазодилятаторы.
Нифедипин – блокатор кальциевых каналов, в ряде случаев уменьшает сопротивление сосудов легких у детей с БЛД. Разовая оральная доза 0,5 мг/кг уменьшает сосудистое сопротивление в легких и увеличивает сердечный выброс у старших детей с тяжелой сосудистой артериальной гипертензией вследствие БЛД. Исследования фармакокинетики установили, что доза 0,5 мг/кг каждые 6 часов обеспечивает оптимальное уменьшение давления сосудов легких без побочных эффектов, таких как сосудистая гипотония в большом круге и снижение контрактильности миокарда.
Антибиотикотерапия.
Ряд исследований последних лет выделяют Ureoplasma ureolytcum как фактор поддержания патогенеза БЛД. Клинические испытания демонстрируют снижение тяжести течения патологии на фоне терапии макролидами.
Последствия.
В настоящее время большинство детей с БЛД выживают. Тем не менее у этих пациентов длительно сохраняются проблемы, связанные с повышенным риском респираторных инфекций, гиперреактивностью бронхов, нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы (легочное сердце) и неврологические расстройства. Эти дети составляют группу риска повышенной смертности от легочных проблем в течение 2 лет жизни.
С использованием компьютерной томографии и магнитно-резонансной томографии Aquino в 1999 году обнаружил сохраняющиеся нарушения архитектуры дистальных отделов дыхательных путей с наличием «воздушных ловушек» у детей 10-летнего возраста, страдавших в анамнезе БЛД.
Из других последствий у этих детей следует отметить высокую частоту грыж и заболеваний среднего уха; стеноз трахеи, а также задержку в росте и развитии.