КП(б)У стала виконавцем політики ВКП(б) на здійснення суцільної примусової колективізації сільського господарства. Листопадовий (1929) пленум ЦК ВКП(б) визнав Україну регіоном зразкового проведення колективізації, що завдало непоправних затрат сільському господарству України. Вимоги М. Скрипника та інших керівників КП(б)У знизити надто високі плани хлібозаготівель були оцінені Й. Сталіном як нехтування інтересами будівництва соціалізму в ім'я особистих інтересів українських селян, їх звинувачено в українському націоналізмі. Це звинувачення стало офіційним приводом припинення українізації, та розгортання політичних репресій проти державних і культурних діячів УСРР. Масовий терор здійснювався під керівництвом присланих з Москви II секретаря ЦК П. Постишева та великої групи членів ВКП(б). Протягом 1929-33 було виключено й репресовано 46% членів КП(б)У, в т. ч. й 49% членів її ЦК. І хоча чисельність КП(б)У на квітень 1933 зросла до 469,8 тис. членів, а кількість українців в її складі до 60%, ці цифри відображають радше ріст конформізму в українському суспільстві. Майже 20% чисельного складу партії були партійними функціонерами. Чисельність робітників у партії зменшилася із 58,5% у 1921 до 41,1% у 1933. 3 цього часу «монолітність» і дисципліна в партії трималася на кар'єризмі й страху. В 1937-38 КП(б)У пережила другу кризу. Виходячи із власної теорії загострення класової боротьби з розгортанням будівництва соціалізму, Й. Сталін вирішив знищити заздалегідь усіх «потенційних зрадників» у можливій майбутній війні з Німеччиною та Японією. Впродовж 1936 з КП(б)У було вичищено 45 тис. членів, а в 1937-1938, коли НКВС очолив М. Єжов, - ще 162 тис. членів, що становило понад 50% усього складу партії. Було репресовано 61 члена ЦК КП(б)У (із 62 обраних на XII з'їзді партії в 1937). Були знищені й самі організатори репресій в Україні П. Постишев й С. Косіор. Новий склад ЦК КП(б)У на чолі із скерованим з Москви М. Хрущовим остаточно довершив погром українського національного відродження та забезпечив умови для всебічної русифікації України. В кін. 1930-х рр. КП(б)У остаточно втратила усі зв'язки з українським; народом, а Україна була включена в єдину імперську систему.
Після приєднання в 1939 західних областей України до УРСР діяльність КП(б)У була поширена і на цей регіон. 9.12.1939 ЦК КП(б)У затвердив склад керівних органів усіх шести областей Західної України. Одночасно здійснювалися масові арешти та репресії місцевого населення, в першу чергу представників інтелігенції, членів заборонених тепер місцевих політичних партій. На це були направлені рішення пленуму ЦК КП(б)У 28-30.11.1940, який ухвалив запровад ження в Західній Україні надзвичайних заходів: приборкати селянство шляхом колективізації, прочистити школи і вузи від націоналістів. Цей і терор з наростаючою силою тривав аж до нападу Німеччини на СРСР. І
З окупацією території України німецько-фашистськими військами керівники КП(б)У очолили більшовицькі партизанські загони, які вели боротьбу не стільки з німецькою окупацією, скільки з українськими повстанськими загонами, створеними Організацією Українських Націоналістів. КП(б)У не змогла організувати численого підпілля на окупованій німцями території та очолити народний опір окупантам. Майже всі члени партії евакуювалися в тил або були мобілізовані до армії. В Україні лишилося не більше 1% членів КП(б)У, які в основному перебували у партизанських загонах на Поліссі, а не в підпільних організаціях. Чисельність КП(б)У за час війни зменшилася втричі й становила 200 тис. членів на 1945. В той же час діяльність українського революційного підпілля та діяльність УПА зіграли значну роль у піднесенні національної свідомості українців.
У післявоєнний час, завдяки досконалій адміністративній машині, опертій насамперед на каральні органи, КП(б)У досить швидко спромоглася стабілізувати свою владу та організувати відбудову народного господарства. Партійні організації приділяли чимало уваги питанням зростання своїх рядів і поліпшення партійно-політичної роботи. Напоч. 1951 КП(б)У налічувала вже 715 тис. чоловік, об'єднаних у 46 тис. партійних організацій. Партія поповнювалася в першу чергу за рахунок інтелігенції. Не виявляли великого бажання до вступу в ряди КП(б)У робітники і селяни, особливо західні українці. У 1951 серед 90 тис. членів партії західних областей України 82,8% становили прибулі зі Сходу. Вкрай незначним був прошарок комуністів на селі. В кін. 1940-Х рр. КП(б)У за вказівкою А. Жданова і Л. Кагановича знову розгорнула боротьбу з «українським буржуазним націоналізмом». Було проведено широку чистку серед діячів науки і культури. Лідери командно-адміністративної системи намагалися нав'язати українській громадськості своє розуміння ролі літератури і мистецтва в житті суспільства. Л. Каганович очолював КП(б)У з березня по грудень 1947, а потім знову першим секретарем ЦК КП(б)У був обраний М. Хрущов, якого в грудні 1949 змінив Л. Мельников (1949-53). За вказівками останнього із звинуваченням в українському націоналізмі було виключено з рядів КП(б)У 22175 членів. Масові репресії здійснювалися проти населення західних областей України. За період з 1944 на 1951 звідси було депортовано в концтабори і на поселення до Сибіру і Казахстану 65906 селянських сімей (203662 чол.). Отже, в повоєнний період КП(б)У перетворилася на відвертого носія російського шовінізму; звеличуючи все російське, вона культивувала комплекс меншовартості в українців, систематично гальмувала і нищила українську культуру, допустила до значної русифікації шкільництва.
Після смерті Й. Сталіна (5.3.1953) наступила нова доба в житті КПРС та її складової частини КПУ. М. Хрущов, який очолив партію, взяв курс на поступове реформування існуючої системи. Була припинена підготовка нових політичних процесів, почалася реабілітація репресованих, ліквідація системи концентраційних таборів. Політику М. Хрущова підтримував І секретар ЦК КПУ О. Кириченко (1953-57). При проведенні різноманітних реформ М. Хрущов намагався спиратися на підтримку української партійної організації. При цьому відбувалося загравання з почуттями українців, робилася спроба піти на деякі поступки. У період так званої «хрущовської відлиги» було зроблено чимало спроб провести кардинальні реформи в галузі сільського господарства, промисловості, вдосконалення партійного і державного керівництва, перебудови роботи партії і громадських організацій, розвитку освіти і культури. Однак вони зустріли впертий опір партійно-державної бюрократії. Активним провідником політики М. Хрущова в Україні став М. Підгорний, який очолював КПУ з грудня 1957 до липня 1963. Хоча в цей період і були підірвані позиції сталінізму, але повністю зруйнувати командно-адміністративну систему не вдалося. Жертвою став і сам реформатор. На жовтневому 1964 пленумі ЦК КПРС він був усунутий, а замість нього партію очолив Л. Брєжнєв.
У добу Л. Брежнєва ще більше утискалися автономні права КПУ, очолюваної в цей період П. Шелестом, який змінив в 1963 М. Підгорного. Офіційно керівництво П. Шелеста нічим не відрізнялось від його попередника, типового провідника лінії Москви. Хоча він висловлювався на захист української мови і культури, але в той же час проводилася ліквідація українських шкіл, відбувався утиск української мови. Цілеспрямована русифікація України продовжувалася. В республіці почав різко зменшуватися приріст корінного населення. Партійно-державна верхівка ігнорувала або перекручувала проблеми, які виникли в реальному житті суспільства. Адміністративно-бюрократичний апарат остаточно перетворився у замкнутий клан, який був справжнім вершителем долі народів і кожної людини зокрема, діяв поза законом і поза критикою, користувався всілякими привілеями. Проповідуючи серед простих трудівників віру в комуністичні ідеали, ця панівна верства жорстко придушувала будь-яке інакомислення і незадоволення існуючим станом. На словах без кінця декларувався лозунг розквіту національних культур, а насправді ліквідувалася національна самобутність, насаджувалося насильницьке «зближення націй».
Протитоталітарного режиму наприкінці 1950-Х-на поч. бО-х рр. виступали дисиденти. Все більша кількість людей, в першу чергу серед інтелігенції, почала рішуче критикувати тоталітарні порядки, вимагати повної реабілітації репресованих, розширення громадянських, релігійних і національних прав. Однією з форм протесту проти існуючих порядків, захисту демократії, духовних цінностей та матеріальної культури українського народу став рух шестидесятників (Л. Костенко, В. Симоненко, І. Драч, І. Дзюба, Є. Сверстюк, В. Чорновіл, М. Осадчий, А. Горська та інші). Відбулися робітничі страйки в Кривому Розі, Одесі, Львові, Івано-Франківську, Тернополі, Луцьку. Новий етап арештів і розправ з інакомислячими розпочався з початком секретарювання в КПУ В. Щербицького, який прийшов на зміну П. Шелесту в 1972. Він став одним з найближчих сподвижників Л. Брежнєва. Особливою активністю у боротьбі з дисидентами відзначалися секретар ЦК КПУ з ідеології В. Маланчукта голова КДБ України В. Федорчук.