У багатьох дослідженнях вказується роль GM-CSF у підвищенні утворення гранулоцитів при мієлодисплазіях. Є також докази проти того, що GM-CSF спричиняє клональну пpоліферацію бластних клітин при цих порушеннях. Хоча було відмічено збільшення кількості бластних клітин, особливо у пацієнтів з резистентною анемією з надлишком бластних клітин. У деяких пацієнтів спостерігались інші покращення у вигляді можливості повної відмови від переливання крові. Не було стабільного підвищення рівня тромбоцитів у крові. Коли препарат відміняють, показники крові повертаються до початкового рівня [цит. по 10]. Тому застосування GM-CSF найкориснішим є у тих випадках, коли метою є вберегти пацієнта від інфекції.
При апластичній анемії легкої чи помірної форми спостерігається збільшення кількості нейтрофілів, еозинофілів та моноцитів. При складніших формах жодних зрушень не відбувається. Було помічено, що при апластичній анемії GM-CSF збільшує кількість лімфоцитів та їх активність. Potter спостерігав вагоме збільшення кількості нейтрофілів у пацієнтів із важкою формою апластичної анемії, використовуючи комбінацію GM-CSF та антилімфоцитарного глобуліну (АЛГ). Ці пацієнти мали змогу відмовитися від переливання тромбоцитів, хоча їм все ще потрібно було проводити переливання еритроцитарної маси. Вважалося, що початкова швидка відповідь у цих пацієнтів виникала завдяки GM-CSF, з подальшим перебуванням під впливом АЛГ [22] . Тому правильно буде вважати, що GM-CSF має короткочасний ефект, і найкращим його використанням для пацієнтів з нейтропенією є використання для запобігання інфекційних ускладнень.
Можливим є застосування GM-CSF при різних формах гострої мієлобластної лейкемії, де його роль полягає у спонуканні лейкемічних клітин вступати до клітинного циклу, що робить їх чутливими до дії різноманітних цитостатичних препаратів, таких як цитозину арабінозид. Хоча і в цьому випадку дані, отримані різними вченими є досить суперечливими. Поясненням цього, швидше за все є те, що всі вони використовували GM-CSF паралельно з іншими препаратами.
Було помічено, що призначення GM-CSF збільшує циркуляцію гемопоетичних клітин-попередників у периферійній крові. Ці клітини в змозі відновити гемопоез після великої дози хімотерапії. Shea вживав високі дози карбоплатину для пацієнтів з різноманітними солідними пухлинами і потім призначав або GM-CSF окремо, або GM-CSF з підтримкою ПCК. ПCК забиралися після стимуляції GM-CSF. Було відмічено незначне зменшення часу, потрібного на відновлення нейтрофілів, та значне покращення у відновленні тромбоцитів і зниження показів до переливання тромбоцитів [23].
Під час лікування високими дозами хіміотерапії з аутогенною трансплантацією кісткового мозку (АТКМ) для лікування лімфоїдних пухлин, післятрансплантаційне введення GM-CSF спричиняє зменшення періоду нейтропенії з явним зменшенням кількості днів, коли у пацієнта спостерігається лихоманка, та часу перебування в лікарні. Уцілому зменшення тривалості нейтропенії у нормі становило 2-3 дні, і подальше зменшення було б іще більшим успіхом [цит. по 10].
Коли АТКМ проводиться в комбінації з введенням ПCК, стимульованими GM-CSF, приживлення відбувається швидше і також значно підвищується відновлення тромбоцитів. Bennett, використовуючи GM-CSF для пацієнтів, які отримують високі дози хіміотерапії і відновлення кровотворення за допомогою АТКМ і/або ПCК, відзначив пряму вигоду для пацієнтів від використання GM-CSF у вигляді деякого зменшення кількості днів перебування у лікарні, використання антибіотиків та використання інших агресивних тестів та процедур. Вони також підрахували виграш у витратах при використанні GM-CSF, хоча не відомо, чи було включено ціну самого GM-CSF [7]. Link виявив, що GM-CSF вкорочує час відновлення нейтрофілів, зменшує ймовірність бактеріальної інфекцїї і зменшує час ізоляції для пацієнтів, яким зроблено АТКМ для лікування гострої лімфобластної лімфоми чи не ходжкінські лімфоми [18].
Метою стимуляції СКПК є добути з периферійної крові стільки клітин-попередників, скільки можливо, проте нормальні умови для досягнення цього поки що не визначені. Важливим є те, що пацієнти повинні пройти мінімальний курс лікування і мати добрі резерви кісткового мозку. У деяких з цих досліджень використовували циклофосфамід, який також відомий як стимулятор мобілізації ПCК, і має відносно м’якший цитотоксичний ефект на стовбурові клітини, ніж GM-CSF. У таких умовах вихід ПCК набагато більший, і виздоровлення від цитопенії, спричиненої циклофосфамідом, відбувається раніше.
Алогенна трансплантація кісткового мозку є іншою галуззю, де досліджувався вплив GM-CSF. У подвійному рандомізованому сліпому експерименті призначався рекомбінантний GM-CSF людини або плацебо пацієнтам, яким проводилась алогенна трансплантація кісткового мозку для лікування лейкемій. Деякі з них хворіли на мієлобластну лейкемію. Було помічено, що середня кількість нейтрофілів на 14 день була набагато вищою у групи, яка отримувала препарат, ніж у групи, яка отримувала плацебо (1.9х109/літр проти 0.46х109/літр), проте час, протягом якого кількість нейтрофілів відновлювалась до рівня >0.5x109, значно не вкорочувався. Це може бути завдяки його низькій ефективності та малій кількості пацієнтів. Не було посилення проявів симптому “трансплантант проти господаря”, хоча у групи, що отримувала GM-CSF спостерігався підвищений рівень лімфоцитів між 10 та 15 добою. Важливим було те, що не було випадків того, що лікування збільшує ризик лейкемічних рецедивів, не зважаючи на те, що найдовший період спостереження при цьому був 18 місяців. Виживання серед пацієнтів обох груп було однаковим, проте в подальшому лише 30% процентів доживали до 5 місяців (з обох груп), що досить важко піддаєтья поясненню [18].
При іншому спостереженні використовували GM-CSF при трансплантації кісткового мозку, вільного від Т-лімфоцитів, пацієнтам, частина з яких хворіла на мієлоїдну лейкемію. Завдяки препарату було вкорочено час, необхідний для відновлення нейтрофілів, а також знижено смертність від інфекцій та інші посттрансплантаційні ускладнення, хоча це не стало закономірністю. Випадки бронхопневмонії та обсяги використання антибіотиків зменшились у групі, що отримувала GM-CSF [11].
Потенційно важливими є спостереження того, що GM-CSF можна використовувати для покращення стану хворих, яким було невдало зроблено алогенну трансплантацію кісткового мозку. Раніше єдиною надією для таких пацієнтів була повторна трансплантація, як правило з невтішними результатами. Можливо, в майбутньому GM-CSF займе належне місце в лікуванні таких пацієнтів.
Хворі з вірусом імунодифіциту людини (ВІЛ), поряд із багатьма проблемами, що стосуються дисфункції Т-лімфоцитів, мають ряд інших гематологічних негараздів, частина з яких може бути ятрогенними. Різноманітні цитопенії можуть виникати завдяки ВІЛ-спричиненій інфекції самі по собі. Це може бути підсилене деякими ліками, такими як зидовудин. Іншими проблемами цих пацієнтів є ретиніт, спричинений вірусом цитомегалії, що часто призводить до сліпоти. Лікування цих станів вимагає використання антивірусного агента ганцикловіру, що в свою чергу може призвести до мієлосупресії. Пацієнтам, в яких вже кількість клітин крові знижена, доза ганцикловіру повинна бути зменшена з відповідною втратою ефективності [цит. по 10]. Досить важливо є знайти засоби подолання цієї проблеми.
У першій частині досліджень GM-CSF, що вводили хворим на СНІД, спричиняв збільшення кількості периферійних нейтрофілів та еозинофілів, а також помірне підвищення рівня моноцитів. Покращувалась також функція нейтрофілів. У плазмі спостерігалось збільшення рівня ВІЛ р-24 антигену, який знову знижувався під час наступних циклів лікування. Гематологічна токсичність GM-CSF виявилася нижчою, ніж терапія з використанням зидовудину. Було відзначено роль GM-CSF у лікуванні нейтропенії, індукованої ганцикловіром [17].
На теперішній час існує 4 рекомбінантних мієлоїдних фактори росту-2 гранулоцитарно-макрофагальних (сарграмостим і малграмостим) і 2 гранулоцитарних (філграстим і ленограстим). Для отримання сарграмостима використовували клітини дріжджів, малграмостима і філграстима – клітини E.coli, ленограстима – клітини яєчника китайського хом’ячка.
2.3. Граноцит як рекомбінантна форма гранулоцитарного колонієстимулюючого фактора. Усі природні фактори росту є глікопротеїнами. З трьох зареєстрованих і дозволених для використання в Європі мієлоїдних факторів росту, GM-CSF (лейкомакс) і G-CSF (нейпоген) – не глікозильовані, оскільки їх молекула в процесі рекомбінантного отримання втратила цукор; G-CSF (граноцит) – глікозильований, тобто, подібно до природних факторів росту, є глікопротеїном.
Граноцит складається із 174 амінокислотних залишків, що утворюють один поліпептидний ланцюг, у 133-й позиції якого, так як і у природного G-CSF, до триптофану приєднано цукор. Молекулярна маса граноцита біля 20кДа. Показано, що по структурі і активності граноцит ідентичний натуральному G-CSF людини.
Доведено високу ефективність граноцита при нейтропенії: було показано, що у хворих із солідними пухлинами після хіміотерапії медіана тривалості нейтропенії з кількістю лейкоцитів < 1.0x109/літр у групі, що отримувала плацебо складає від 8.5 до 9.5 дні, у той час, як у хворих, що отримували граноцит, період лейкопенії коротший – всього 2 чи 3 дні, в залежності від дози препарату [цит. по 2].
Порівняння ефективності граноцита і GM-CSF у боротьбі з нейтропенією у хворих, що отримали високі дози циклофосфана, показало швидше відновлення показників гранулоцитопоеза при використанні граноцита.
У великому рандомізованому дослідженні, що включало 120 хворих на рак молочної залози, які отримували інтенсивну хіміотерапію, продемонстровано, що число бактеріологічно доведених інфекцій у групі хворих, які отримували граноцит, склало 8%, а в контрольній групі – 22% [цит. по 2].