Король, одобрив это предложение, назначил Ла Саля губернатором Луизианы. Под его власть должна была перейти огромная территория от озера Мичиган до Мексиканского залива. 24 июня 1684 года Ла Саль отплыл из порта Ла-Рошель на четырех кораблях с экипажем из четырехсот человек. Командиром флотилии был назначен морской офицер капитан Божо. Наспех подобранные солдаты и ремесленники оказались несведущими в своем деле. Между обоими командирами с самого начала возникли разногласия, которые скоро перешли в непримиримую вражду. Через пять месяцев флотилия Ла Саля достигла полуострова Флорида и вступила в Мексиканский залив. Следуя в западном направлении вдоль побережья, Ла Саль и Божо прошли, не заметив, дельту Миссисипи и стали спорить, куда плыть дальше на запад или на восток. Наконец путешественники высадились на безлюдный остров Матагорда (у побережья Техаса), раскинули лагерь и отправили в обе стороны отряды на поиски Миссисипи. Но великая река пропала . Ла Саль никак не мог узнать знакомых ему мест, так как высадился западнее Миссисипи, на побережье Техаса, в бухте Галвестон. Весной 1685 года Ла Саль перешел на материк к заливу Матагорда и в устье реки Лавака построил форт. После каждого похода в глубь страны Ла Саль возвращался в лагерь все более мрачный и суровый, и это внушало еще большую тревогу его ожесточившимся спутникам. И в самом деле, положение было отчаянным. Один корабль затонул, второй был захвачен испанцами, а с двумя последними Божо отправился обратно во Францию, бросив Ла Саля с отрядом на произвол судьбы. Чтобы не умереть голодной смертью, колонисты вспахали участок и посеяли хлеба, но проливные дожди погубили весь посев. Вскоре среди французов вспыхнули болезни. Число колонистов стало катастрофически уменьшаться и через несколько месяцев дошло до тридцати человек. Осенью 1686 года Ла Саль решил вернуться Сухим путем к Великим озерам иначе говоря, пересечь материк с юго-запада на северо-восток. Он намеревался достичь Миссисипи и затем подняться вверх по течению к индейцам, с которыми он когда-то заключил союз. 12 января 1687 года Ла Саль с горсткой измученных, голодных людей вышел на лодках в море. Во время плавания, когда французы были уже недалеко от населенной страны, матросы и солдаты решили покончить со своим начальником и спустя несколько дней убили его выстрелом из мушкета. Так погиб Рене Робер Кавелье де Ла Саль, отважный путешественник, который совершил великое географическое открытие, впервые исследовав Миссисипи, центральную водную артерию Северной Америки. В конце XVII века в устье Миссисипи все же была основана французская колония.
Но этот поселок служил складочным пунктом для торговцев мехами и в конце концов пришел в запущение. В 1718 году в дельте Миссисипи возник город Новый Орлеан, в котором в середине XVIII века насчитывалось всего лишь несколько сот жителей. В 1803 году Новый Орлеан вместе со всей Луизианой был продан правительству Соединенных Штатов, и, таким образом, Франция окончательно рассталась со своими владениями, которые были приобретены благодаря энергии Ла Саля.