Бензимидазол, его производные, их свойства и синтез трихлорбензимидазола (стр. 6 из 8)

Циклизацию целесообразно осуществлять в растворителе либо в смеси растворителей, таких как этанол, изопропанол, ледяная уксусная кислота, бензол, хлорбензол, толуол, ксилол, гликоль, монометиловый эфир гликоля, димети-ловый эфир диэтиленгликоля, сульфолан, диме-тилформамид, тетралин или с использованием избытка ацилирующего агента, применяемого для получения соединения общей формулы II, например, в соответствующем нитриле, ангидриде, галогенангидриде кислоты, сложном эфире или амиде, например при температурах в интервале от 0 до 250°С, предпочтительно, однако, при температуре кипения реакционной смеси, необязательно в присутствии агента конденсации, такого как оксихлорид фосфора, тионил-хлорид, сульфурилхлорид, серная кислота, п-толуолсульфокислота, метансульфокислота, соляная кислота, фосфорная кислота, полифосфорная кислота, уксусная кислота, ангидрид уксусной кислоты, N,N-дициклогексилкарбо-диимид, или необязательно в присутствии основания, такого как этилат калия либо трет-бутилат калия. Циклизацию, однако, можно проводить и без растворителя и/или агента конденсации.

Особенно предпочтительно осуществлять реакцию таким образом, чтобы получить соединение общей формулы II в реакционной смеси восстановлением соответствующего о-нитросо-единения, необязательно в присутствии карбо-новой кислоты общей формулы III

HO-CO-A-B-Ar-CN (III),

в которой Аr, А и В имеют указанные выше значения, и ацилированием образующегося при определенных условиях в реакционной смеси аминосоединения.

б) Для получения соединения общей формулы I, в которой R_a обозначает R₂-СХ'-С₃-С₅ циклоалкиленовую группу, где R₂ имеет значения, указанные выше, а X' представляет собой одну из вышеуказанных для Х иминогрупп, соединение общей формулы IV

в которой R_b, R_c, Аr, А и В имеют значения, указанные выше, aR_a' представляет собой R₂-СО-С₃-С₅циклоалкиленовую группу, где R₂ имеет значения, указанные выше, подвергают взаимодействию с амином общей формулы V Н₂Х' (V) в которой X' представляет собой одну из вышеуказанных для Х иминогрупп.

Реакцию целесообразно проводить в растворителе, таком как метанол/толуол, этанол, изопропанол или ксилол, и предпочтительно в присутствии обезвоживающего агента, такого как молекулярное сито, сульфат натрия или хлорид кальция, необязательно в присутствии основания, такого как триэтиламин, при температурах в интервале от 50 до 100°С, предпочтительно при температуре кипения реакционной смеси.

в) Для получения соединения общей формулы I, в которой R_a обозначает R₂-СХ"-С₃-С₅циклоалкиленовую группу, где R₂ имеет значения, указанные выше, а X" представляет собой одну из указанных выше для Х алкилиденовых групп, соединение общей формулы IV

в которой R_b, R_c, Ar, А и В имеют значения, указанные выше, aR_a' представляет собой R₂-СО-С₃-С₅циклоалкиленовую группу, где R₂ имеет значения, указанные выше, подвергают взаимодействию с фосфоном общей формулы VI Z₃-HX" (VI)

в которой X" представляет собой одну из указанных выше для Х алкилиденовых групп, aZ₃ представляет собой трифенилфосфоновую либо ди(С₁-С₃алкокси)фосфоновую группу, такую как триэтоксифосфоновая группа.

Реакцию предпочтительно проводить в атмосфере защитного газа в растворителе, таком как тетрагидрофуран, диметилформамид, диоксан, диэтиловый эфир или диметилсульфоксид, в присутствии основания, такого как трет-бутилат калия, метилат натрия или гидрид натрия, при температурах в интервале от -25 до 50°С, предпочтительно в интервале от -15°С до комнатной температуры.

г) Для получения соединения общей формулы I, в которой R_с представляет собой амидиновую группу, которая может быть замещена одной либо двумя С₁-С₃алкильными группами, образующееся при определенных условиях в реакционной смеси соединение общей формулы VII.

в которой R_a, R_b, Аr, А и В имеют указанные выше значения, а Z₄ представляет собой алкокси- либо аралкоксигруппу, такую как метокси-, этокси-, н-пропокси-, изопропокси- или бензилоксигруппа, или представляет собой ал-килтио- либо аралкилтиогруппу, такую как ме-тилтио-, этилтио-, н-пропилтио- или бензилтиогруппа, подвергают взаимодействию с амином общей формулы VIII

H-R₇NR₈ (VIII),

в которой R₇ и R₈ могут быть идентичными либо разными и обозначают соответственно атом водорода или С₁-С₃алкильную группу, либо осуществляют взаимодействие с его солями.

Эту реакцию целесообразно проводить в растворителе, таком как метанол, этанол, н-пропанол, тетрагидрофуран или диоксан, при температурах в интервале от 0 до 150°С, предпочтительно при температурах в интервале от 0 до 80°С, осуществляя при этом взаимодействие с указанным выше амином общей формулы VIII либо с соответствующей кислотно-аддитивной солью, такой как карбонат аммония или ацетат аммония.

Соединение общей формулы VII получают, например, взаимодействием соответствующего цианосоединения с соответствующим спиртом, таким как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол или бензиловый спирт, в присутствии кислоты, такой как соляная кислота, либо взаимодействием соответствующего амида с солью триалкилоксония, такой как тетрафторборат триэтилоксония, в растворителе, таком как метиленхлорид, тетрагидрофуран или диоксан, при температурах в интервале от 0 до 50°С, предпочтительно, однако, при 20°С, либо взаимодействием соответствующего нитрила с сероводородом, предпочтительно в растворителе, таком как пиридин или диметилформамид, и в присутствии основания, такого как триэтила-мин, и последующим алкилированием образовавшегося тиоамида соответствующим алкил- или аралкилгалогенидом.

д) Для получения соединения общей формулы I, в которой R_a представляет собой имида-золидин-2,4-дион-5-ильную группу, которая может быть замещена одной либо двумя С₁-С₃ алкильными группами, при этом одновременно алкильный заместитель может быть замещен карбокси- либо С₁-С₃алкоксикарбонильной группой, циклизуют образующееся при определенных условиях в реакционной смеси соединение общей формулы IX

в которой R_b, Ar, А и В имеют значения, указанные выше, aR_a" представляет собой ами-нокарбониламиногруппу, замещенную в положении 3 С₁-С₃алкоксикарбонил-С₁-С₃алкильной группой.

Эту реакцию целесообразно проводить в растворителе, таком как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол или бензиловый спирт, в присутствии кислоты, такой как соляная кислота, при температурах в интервале от 0 до 50°С, предпочтительно, однако, при 20°С.

е) Для получения соединения общей формулы I, в которой R_c представляет собой гидроксиамидиновую группу, нитрил общей формулы

Х

в которой R_a, R_b, Аr, А и В имеют указанные выше значения, подвергают взаимодействию с гидроксиламином либо его солями.

Эту реакцию целесообразно проводить в растворителе, таком как метанол, этанол, н-пропанол, вода, метанол/вода, тетрагидрофуран, тетрагидрофуран/вода, диоксан или диоксан/вода, при температурах в интервале от 0 до 150°С, предпочтительно в интервале от 0 до 80°С.

ж) Для получения соединения общей формулы I, в которой R_a содержит карбоксигруппу, aR_c имеет значения, указанные выше, или R_aимеет значения, указанные выше, aR_c представляет собой необязательно замещенную гидроксигруппой либо одной или двумя С₁-С₃ алкильными группами амидиновую группу, соединение общей формулы XI

в которой R_b, Ar, А и В имеют значения, указанные выше, а R_a"' и R_c' имеют значения, указанные выше для R_a и R_c соответственно, при условии, что R_a содержит группу, переводимую путем гидролиза, обработки кислотой либо основанием, путем термолиза или гидрогенолиза в карбоксигруппу, aR_c имеет значения, указанные выше, или R_c представляет собой группу, переводимую путем гидролиза, обработки кислотой либо основанием, путем термолиза или гидрогенолиза в необязательно замещенную гидро-ксигруппой либо одной или двумя С₁-С₃алкильными группами амидиновую группу, aR_a имеет значения, указанные выше, переводят путем гидролиза, обработки кислотой либо основанием, путем термолиза или гидрогенолиза в соединение общей формулы I, в которой R_a содержит карбоксигруппу, aR_c имеет значения, указанные выше, или R_a имеет значения, указанные выше, aR_c представляет собой необязательно замещенную гидроксигруппой либо одной или двумя С₁-С₃алкильными группами амидиновую группу.

В качестве группы, переводимой в карбоксигруппу, могут рассматриваться среди прочих защищенная защитной группой карбоксильная группа, в том числе ее функциональные производные, например ее незамещенные или замещенные амиды, сложные эфиры, тиоэфиры, триметилсилиловые эфиры, ортоэфиры либо иминоэфиры, которые целесообразно переводить в карбоксильную группу путем гидролиза, ее сложные эфиры с третичными спиртами, например трет-бутиловый эфир, которые целесообразно переводить в карбоксильную группу путем обработки кислотой либо путем термолиза, и ее сложные эфиры с аралканолами, например бензиловый эфир, которые целесообразно переводить в карбоксильную группу путем гидрогенолиза.