Стереохимический результат внутримолекулярного циклоприсоединения определяется совокупностью многих факторов строения субстрата. Для монозамещенных терминальных алкенов стереоселективность контролируется напряжением формирующейся бициклической системы..
Отмеченный для межмолекулярного циклоприсоединения амты-ориен-тирующий эффект аллильного асимметрического центра с объемнымзаместителем вблизи него при внутримолекулярном циклоприсоединении не проявляется в заметной степени. Согласно данным расчетов моделей переходного состояния реакции для Z-алкенов предпочтительна конформация Х1Ха с расположенным «внутри» по отношению к образующейся связи С—О наименьшим по объему заместителемаллильного хирального центра; диастереоселективностью управляют главным образом стерические факторы. Для имеющей меньше стерических ограничений двойной связи Е-алкенов предполагают, что «внутри» находится средняя по объему группа Y, поскольку наблюдается зависимость стереоселективности от электронных факторов заместителей Y и X.
При этом, если одним из заместителей аллильного стереоцентра является гетероатом, стереоселективность внутримолекулярного циклоприсоединения резко возрастает. Так, высокую стереоселективность, показанную аллиловыми эфирами на основе глицеринового альдегида, связывают именно с электронными факторами обоих — аллильного и гомоаллильного атома кислорода. Таким образом, влияние алкоксильной группировки Y у аллильного стереоцентра («inside alkoxy effect») на стереоселективность как меж-, так и внутримолекулярного циклоприсоединения, очевидно, обусловлено как электронным фактором гетероатома, так и объемом всей группы RO.
В заключение следует отметить, что в стерерконтроле нитрилоксидного синтеза решающую роль играет строение олефина. Описан ряд случаев; когда присоединение нитрилоксидов весьма сложного строения к простым олефинам протекает без заметной селективности и лишь при использовании оптически активных нитрилоксидов наблюдается некоторый перенос хиральности. Поэтому нитрилоксиды рассматривают как относительно малые циклоадденды, и только для объемного и. оптически активного нитрилоксида можно предположить, что циклоприсоединение будет происходить с тем большей стереоизбирательностью, чем больше будет условий для осуществления стереоизбирательности в конкретном олефине.
Использование информации о факторах стереоконтроля нитрилоксидного синтеза дало возможность; успешно осуществить стереоселективные синтезы изоксазолиновых предшественников 2-дезокси-Б-рибозы, ключевого интермедиата в синтезе углеводов — «компактинлактона», метаболита антибиотика антимицина — бластмицинона и других природных соединений.
Изоксазольный цикл устойчив к действию многих обычно используемых в синтезе реагентов — сильных кислот, мягких восстановителей, сильных окислителей. Положительный аспект латентной функциональности изоксазольного ядра состоит в том, что в различные положения молекулы можно ввести функциональные группировки или модифицировать уже имеющиеся, не затрагивая сам гетероцикл. При этом малый геометрический размер и компактность гетероцикла не создают препятствий для проведения реакций.
Основной путь модификаций 2-изоксазолинов базируется на их способности вступать в реакции замещения. При действии сильных оснований происходит отрыв либо одного из аллильных протонов при атоме С(4) цикла (4-эндо-депротонирование), либо в заместителе при С(3) цикла (3-экзодепротонирование) с образованием стабильного при -60—80°С аниона, который может взаимодействовать с различными электрофилами. Так, 3,5-дифенилизоксазолин XX при действии диизопропиламида лития (LDA) в ТГФ при - 78 °С образует 4-экзо-анион (С), алкилирование которого происходит транс-стереоселективно по отношению к заместителю при С(5). Этот метод позволяет получать 4-транс-R-изоксазолины XXI, которые не всегда доступны реакцией нитрилоксидного присоединения к транс-алкенам из-за ее низкой селективности. Потенциальные предшественники аминосахаров — 4-гидроксиизоксазолины XXII — недоступны нитрилоксидным синтезом, поскольку в циклоприсоединении заместитель OR алкена занимает положение 5 гетероцикла, но их также можно получить методом транс-селективного 4-эндо-гидроксилирования.
Атом водорода при третичном атоме С(4) в 4-метилизоксазолине XXI (Е=Ме) может снова отщепляться, благодаря чему возможно получение 4-гем-диметилизоксазолина. Для 3-алкилзамещенных изоксазолинов было установлено, что алкилирование заместителя при С(3) идет после алкилирования цикла, т. е. 4-эндопротон имеет более высокую кинетическую кислотность и депротонируется первым. Для 3,4,5-тризамещенных изоксазолинов, в частности для 3-алкил-4,5-цикло-пентаноизоксазолинов, предпочтительное 3-экзо-алкилирование объясняется меньшей кинетической кислотностью эндометинового водорода по сравнению с экзометильным водородом. Региоселективность депротонирования зависит, однако, от используемого растворителя: в неполярных растворителях наблюдается региоспецифическое 3-экзо-депротонирование. Значительное увеличение региоселективности достигается при использовании более объемного литийамидного основания.
Факторы стереоселективности эндоалкилирования гетероцикла были изучены на примере изоксазолинов XXIII и установлено, что кислородсодержащий заместитель при атоме С(5) направляет алкильный заместитель преимущественно в транс-положение. Предполагается, что в реакции образуется переходный комплекс (D), в котором кислород заместителя OR при С(5) хелатируется с катионом лития, координированным с 4-эндоанионом, тем самым син-сторона этого комплекса закрывается для атаки электрофильной частицей. Таким образом обеспечивается предпочтительность введения новой алкильной группы напротив OR, даже в случае 4-метил-5-алкоксиизоксазолина.
Основным фактором стереоконтроля 3-экзо-алкилирования являете; заместитель при атоме С(4) изоксазолина, по отношению к которому замещение идет преимущественно транс-стереоселективно.
Депротонирование 3,5-диметилизоксазолов происходит региоизбирательно сначала по метальной группе при атоме С(5), а затем по метилу при С(3), так что при последовательном замещении можно получит! различные 3,5-дизамещенные изоксазолы.
Подвижность аллильных протонов в положениях 3 и 5 изоксазол; и положениях 4 и 5 изоксазолина может быть использована для введения различных функциональных групп. Например, 3,5-диметил-4-нитроизоксазол использован в синтезе кумариновой кислоты i качестве СН-кислотного компонента реакции Перкина. При синтезе ланкацидйна разработан метод одностадийного последовательной ацилирования и алкилирования изоксазолинового цикла по атому С(4).
Синтетически полезные модификации можно проводить на основе галогензамещенных изоксазолинов и изоксазолов, которые получают нитрилоксидным синтезом с использованием α-галогензамещенных олефинов или нитрилоксидов. Такие производные изоксазола (XXIV, XXV) легко вступают в реакцию нуклеофильного замещения, обеспечивая выход к широкому кругу производных XXVI, имеющих различные функции в заместителях гетероциклического ядра.
Таким образом, возможность структурной модификации изоксазолов и 2-изоксазолинов расширяет применимость этих универсальных гетероциклов для синтеза большого числа полифункциональных молекул.
Реализация синтетического потенциала изоксазолов и их производных достигается раскрытием цикла под действием в основном двух типов реагентов — восстановителей и оснований.
Обобщая информацию большого числа исследований по расщеплению изоксазолов и 2-изоксазолинов основаниями, подробно изложенную в обзоре, можно утверждать, что получение однозначного результата проблематично из-за сильной зависимости направления раскрытия цикла от строения субстрата, основания и условий реакции. Многие реакции идут под действием одних оснований и не идут под действием других. Образующийся под действием оснований анион типа (С) (при комнатной температуре расщепляется, причем нравление и легкость раскрытия цикла зависят от строения производного изоксазола, поскольку именно строением определяется место депротонирования и его доступность для основания. У незамещенных по С(3) изоксазолов и изоксазолинов происходит раскрытие цикла по связи N—О с превращением в нитрилы и их производные XXVII, XXVIII. 3-Замещенные изоксазолины расщепляются по связи С—О с образованием еноксимов XXIX. Еноксимы далее могут быть превращены в α,β-еноны, восстановлены в амины или рециклизованы. 3-Замещенные изоксазолы расщепляются основаниями с образованием енаминокетонов XXX. В мягких условиях (0°С) происходит расщепление изоксазолиевых солей XXXI, поэтому такой вариант раскрытия цикла наиболее приемлем для лабильных производных изоксазола. Недавно предложен интересный препаративный метод расщепления изоксазолиниевых солей основаниями.