Ключові слова: синтез, антранілогідразид, похідні дикарбонових кислот, ацилювання, циклодегідратація, 3-аміно-4-оксо-3,4-дигідрохіназоліни, віртуальний скринінг, біологічна активність.
Аннотация
Арзуманов П.С. “Синтез производных 3-амино-4-оксо-3,4-дигидрохи-назолина на основе антранилоилгидразидаи дикарбоновых кислот; их химические превращения и биологическая активность”. – Рукопись.
Диссертация на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук по специальности 15.00.02 – фармацевтическая химия и фармакогнозия. Национальный фармацевтический университет, Харьков, 2008.
Обработка антранилогидразида этоксалилхлоридом (1:2) дала этиловый эфир 2-(N-этоксалилгидразинокарбонил)оксаниловой кислоты, циклизация которого в уксусном ангидриде приводит к этиловому эфиру 3-(этоксалиламино)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-карбоновой кислоты.
Амидированием диэтоксалилантранилогидразида, в зависимости от соотношения реагентов и температуры, синтезировано бензиламмониевые соли и бензиламид 2-(N`-этоксалилгидразинокарбонил)оксаниловой кислоты и бензиламид 2-(N`-бензиламинооксалилгидразинокарбонил)оксаниловой кислоты, кипячение последнего в дифениловом эфире дает N-бензил-N`-(2-бензилкарбомоил-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-3-ил)оксамид, а при увеличении длительности кипячения – смесь продуктов.
Ацилирование антранилогидразида янтарным ангидридом и этоксалил-хлоридом привело к 4-[(N-этоксалиламино)бензоилгидразино]-4-оксобутановой кислоте, циклизация в уксусной кислоте давала этиловый эфир 3-(3-карбоксипропиониламино)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-карбоновой кислоты, а в уксусном ангидриде этиловый эфир 3-сукцинимидо-4-оксо-3,4-дигидрохи-назолин-2-карбоновой кислоты. Для последнего изучены реакции амидирования, гидразинолиза, щелочного гидролиза. Ацилирование 2-N-(2-аминобензоил)-гидразинокарбонил бензойной кислоты этоксалилхлоридом дает этиловый эфир 2-(N-фталимидокарбамоил)оксаниловой кислоты, а янтарным ангидридом 3-[(N-фталимидокарбамоил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил]пропионовую кислоту. Реакция 4-(N-(2-аминобензоил)гидразино)-4-оксобутановой кислоты с фталевым ангидридом и кипячением в уксусной кислоте приводит к фталазино[1,2–b]хиназолин-2,12-диону с вытеснением остатка янтарной кислоты.
Взаимодействие гидразида антраниловой кислоты с диэтилоксалатом в условиях микроволнового облучения сопровождается декарбоксилированием с образованием 3-амино-4-оксо-3,4-дигидрохиназолина, при ацилировании которого янтарным ангидридом получен 3-сукцинимидо-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин, который был использован для синтеза моно- и биспроизводных N-(4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-3-ил)карбамоилпропионовой кислоты.
Этиловый эфир оксаминовой кислоты реагирует с производными антраниловой кислоты амидной или сложноэфирной группой, что приводит к образованию соответствующих эфиров или амидов. Предложен простой метод синтеза эфиров 3-амино-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-карбоновой кислоты.
Изучена антимикробная активность как моно- так и биспроизводных N-(4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-3-ил)сукцинаминовой кислоты, полученных на основе 3-сукцинимидо-4-оксо-3,4-дигидрохиназолина. Установлено, что синтезированные соединения характеризуются направленным, двойным или многоспектральным действием в отношении простых и сложных ассоциаций пиогенных бактерий и патогенных грибов.
Виявлена антиексудативнаяи анальгетическаяактивность на уровне препаратов сравнения у 2-(N`-[2-(3-карбоксипрониониламино)бензоил]гидразино-карбонил)бензойной кислоты.
Ключевые слова: синтез, гидразид антраниловой кислоты, производные дикарбоновых кислот, ацилирование, циклодегидратация, 3-амино-4-оксо-3,4-ди-гидрохиназолины, виртуальный скрининг, биологическая активность.
Summury
Arzumanov P.S. "3-Amino-4-oxo-3,4-dihydroquinazolines derivatives synthesis based on an anthranilohydrazides and dicarboxylic acids; their chemical properties and biological action". – Manuscript.
The thesis for the Ph. D. in Pharmacy in Specialty 15.00.02 – Pharmaceutical Chemistry and Farmacognosy. – National Pharmaceutical University, Kharkiv, 2008.
An effective methods of synthesis of an 3-amino-4-oxo-3,4-dihydroquinazolines derivatives, based on anthranilohydrazide and dicarboxylic acids (oxalic, succinic and phthalic) derivatives were developed.
It was found that proceeding of amide formation is under the influence of NH-acidic properties of diester. It was shown that reactionary character of ethyl ester of 3-succinimdo-4-oxo-3,4-dihydroquinazoline-2-carboxylic acid are defined by spatial factors. It was found that remainder of phthalic acid existed in molecule is defined the way of diacylanthranilohydrazides cyclodehydration. It was shown that interaction of anthranilohydrazide and diethyloxalate in microwave media is accompanied by decarboxylation, different possible ways of this process were considerated.
The simple methods of synthesis of the metyl and ethyl esters of 3-amino-4-oxo-3,4-dihydroquinazoline-2-carboxylic acid. It was first discovered that reactions of oxalamic acid esters with N-nucleophils are proceeding by amide-group and not involving ester-group.
Virtual screening (program PASS) of the synthesized compounds was carried out. Mono- and bis-derivatives of N-(4-oxo-3,4-dihydroquinazoline-3-yl)succinaminic acid are possessing aimed antimicrobial action. The anti-inflammatory and analgesic actions on the rate of test drugs were found for 2-(N’-[2-(3-carboxypropyonylamino)bezoyl]-hydrazinocarbonyl)benzoic acid.
Key words: synthesis, anthranilic acid hydrazide, dicarboxylic acids derivatives, acylation, cyclodehydratation, 3-amino-4-oxo-3,4-dihydroquinazolines, virtual scre-ening, biological action.