Несмотря на урегулирование пограничных споров, приведших к необъявленной войне 1487—1494 годов, отношения с Литвой продолжали оставаться напряжёнными. В конце 1499-начале 1500 года в Московское государство перешёл со своими вотчинами князь С. И. Бельский; также на сторону Москвы перешли города Серпейск и Мценск. В апреле 1500 года на службу Ивану III перешли князья Семен Иванович Стародубский и Василий Иванович Шемячич Новгород-Северский, и в Литву было отправлено посольство с объявлением войны. По всей границе развернулись боевые действия. В результате первого удара русских войск был взят Брянск, сдались города Радогощ, Гомель, Новгород-Северский, пал Дорогобуж; на службу к Ивану III перешли князья Трубецкие и Мосальские. Главные усилия московских войск были сосредоточены на смоленском направлении, куда литовским великим князем Александром было отправлено войско под командованием великого литовского гетманаКонстантина Острожского. 14 июля 1500 года в ходе битвы при Ведроши литовские войска потерпели сокрушительное поражение; погибло более 8 000 литовских воинов; гетман Острожский попал в плен. 6 августа 1500 года под ударом русских войск пал Путивль, 9 августа союзные Ивану III псковские войска взяли Торопец. Поражение у Ведроши нанесло Великому княжеству Литовскому чувствительный удар.
14 июля 1502 года армия под командованием Дмитрия Жилки, сына Ивана III, выступила под Смоленск. Однако ряд просчётов (недостаток артиллерии и невысокая дисциплина собранного войска), а также упорная оборона защитников не позволили взять город. К тому же литовскому великому князю Александру удалось сформировать наёмное войско, также выступившее в направлении Смоленска. В итоге 23 октября 1502 года русская армия сняла осаду Смоленска и отступила.
В начале 1503 года между государствами начались мирные переговоры. В результате компромисса было решено подписать не мирный договор, а перемирие, сроком на 6 лет. Во владении Российского государства оставались 19 городов с волостями, составлявшие до войны около трети земель Великого княжества Литовского; так, в частности, в состав русского государства вошли: Чернигов, Новгород-Северский, Стародуб, Гомель, Брянск, Торопец, Мценск, Дорогобуж. Перемирие, известное под названием Благовещенского, было подписано 25 марта 1503 года.
Дипломатические отношения между Московским государством и Крымским ханством в правление Ивана III оставались дружескими. Первый обмен грамотами между странами произошёл в 1462 году, а 1472 году было заключено соглашение о взаимной дружбе. В 1474 году между ханом Менгли-Гиреем и Иваном III был заключён союзный договор. В 1480 году союзный договор Москвы и Крыма был заключён вновь, при этом в договоре прямо назывались враги, против которых стороны должны были действовать совместно — хан Большой Орды Ахмат и великий литовский князь. В этом же году крымцы совершили поход на Подолию, что не позволило королю Казимиру помочь Ахмату во время «стояния на Угре».
В марте 1482 года в связи с ухудшившимися отношениями с Великим литовским княжеством к хану Менгли-Гирею вновь отправилось московское посольство. Осенью 1482 года войска крымского ханства совершили опустошительный набег на литовскую Украину. Среди прочих городов, был взят Киев, разорена вся южная Русь. Опустошение земель серьёзно повлияло на боеспособность Великого литовского княжества.
В последующие годы русско-крымский союз показал свою действенность. В 1485 году уже русские войска совершили поход в ордынские земли по просьбе подвергшегося нападению ордынцев Крымского ханства. В 1491 году, в связи с новыми крымско-ордынскими стычками, эти походы были вновь повторены. Русская поддержка сыграла важную роль в победе крымских войск над Большой Ордой. Попытка Литвы в 1492 году переманить Крым на свою сторону не удалась: с 1492 года Менгли-Гирей приступил к ежегодным походам на принадлежащие Литве и Польше земли. В ходе русско-литовской войны 1500—1503 годов Крым оставался союзником России. В 1500 году Менгли-Гирей дважды опустошал принадлежавшие Литве земли южной Руси, доходя до Бреста. Действия союзной Литве Большой Орды были вновь нейтрализованы действиями как крымских, так и русских войск. В 1502 году, разгромив, наконец, хана Большой орды, крымский хан совершил новый набег, опустошив часть Правобережной Украины и Польши.
Иван III стремился обеспечить мирные границы на востоке – с Казанским ханством, используя самые разные механизмы воздействия.
Весна 1469 года ознаменовалась походом московских войск на Казань. В мае русские войска начали осаду города. Тем не менее, активные действия казанцев позволили сначала приостановить наступление двух московских армий, а потом нанести им поражение поодиночке; русские отряды были вынуждены отступить. В августе 1469 года, получив пополнение, войска великого князя начали новый поход на Казань, однако в связи с ухудшением отношений с Литвой и Ордой Иван III согласился заключить мир с ханом Ибрагимом; по его условиям казанцы выдавали всех захваченных ранее пленных. В течение восьми лет после этого отношения сторон оставались мирными.
Однако в начале 1478 года отношения вновь накалились. Поводом на этот раз стал поход казанцев против Хлынова. Русские войска выступили на Казань, однако не достигли сколь-либо значительных результатов, и новый мирный договор был заключён на тех же условиях, что и в 1469 году.
В 1479 году хан Ибрагим умер. Новым правителем Казани стал Ильхам. Кандидат же от прорусской партии, ещё один сын Ибрагима, 10-летний царевич Мухаммед-Эмин, был отправлен в Московское государство. Это давало России повод для вмешательства в казанские дела. В 1482 году Иван III начал подготовку к новому походу; была собрана армия, однако активное дипломатическое противодействие казанцев и их готовность пойти на уступки позволили сохранить мир. В 1484 году московское войско, подойдя к Казани, способствовало свержению хана Ильхама. На престол вступил ставленник промосковской партии 16-летний Мухаммед-Эмин. В конце 1485 — начале 1486 года на казанский престол вновь взошёл Ильхам (также не без поддержки Москвы), а вскоре русские войска совершили на Казань ещё один поход. 9 июля 1487 года город сдался. Видные деятели антимосковской партии были казнены, на трон вновь был посажен Мухаммед-Эмин, а хан Ильхам вместе с семьёй был отправлен в заточение в Россию. По результатам этой победы Иван III принял титул «князя Болгарского»; влияние России на Казанское ханство значительно выросло.
Следующее обострение отношений произошло в середине 1490-х годов. В среде казанской знати, недовольной политикой хана Мухаммед-Эмина, сформировалась оппозиция. Она пригласила на престол сибирского царевича Мамука, который в середине 1495 года прибыл в Казань с войском. Мухаммед-Эмин с семьёй бежал в Россию. Однако через некоторое время Мамук вошёл в конфликт с некоторыми князьями, пригласившими его. Пока Мамук находился в походе, в городе произошёл. На престол был приглашён живший в Российском государстве Абдул-Латиф, брат Мухаммед-Эмина, который и стал следующим ханом Казани.
В 1502 году начавший проводить самостоятельную политику Абдул-Латиф был смещён при участии русского посольства и князя Кель-Ахмета. На казанский престол был вновь (в третий раз) возведён Мухаммед-Амин. Но теперь он начал проводить значительно более самостоятельную политику, направленную на прекращение зависимости от Москвы. Был арестован лидер прорусской партии князь Кель-Ахмет; к власти пришли противники влияния Российского государства. 24 июня 1505 года, в день ярмарки, в Казани произошёл погром; находившиеся в городе русские подданные были убиты либо обращены в рабство, а их имущество разграблено. Началась война. Однако 27 октября 1505 года Иван III умер, и вести её пришлось уже наследнику Ивана, Василию III.
Присоединение Новгорода сдвинуло границы Московского государства на северо-запад, в результате чего непосредственным соседом на этом направлении стала Ливония. Продолжавшееся ухудшение псковско-ливонских отношений в конечном итоге вылилось в открытое столкновение, и в августе 1480 года ливонцы осадили Псков . В феврале 1481 года инициатива перешла к русским войскам: великокняжеские силы, присланные для помощи псковичам, совершили увенчавшийся рядом побед поход в ливонские земли. 1 сентября 1481 года стороны подписали перемирие сроком на 10 лет.
В последующие несколько лет отношения с Ливонией, прежде всего торговые, развивались вполне мирно. Тем не менее, правительство Ивана III предприняло ряд мер по усилению оборонительных сооружений северо-запада страны. Наиболее значительным событием этого плана являлась постройка в 1492 году каменной крепости Ивангород на реке Нарове, напротив ливонской Нарвы.
Вскоре началась новая война, которая шла с переменным успехом. Поводом стал арест в Дерпте около 150 русских купцов. 27 августа1501 года русские и ливонские войска сошлись в сражении на реке Серице (в 10 км от Изборска). Битва окончилась победой ливонцев; взять Изборск им не удалось, но 7 сентября пала псковская крепость Остров. В октябре русские войска (в числе которых находились также подразделения служилых татар) совершили ответный рейд в Ливонию.
В кампании 1502 года инициатива находилась на стороне ливонцев. Началась она вторжением из Нарвы; в марте под Ивангородом погиб московский наместник Иван Лобан-Колычев; ливонские войска нанесли удар в направлении Пскова. В сентябре войска Плеттенберга нанесли новый удар, вновь осадив Изборск и Псков. В сражении у озера Смолина ливонцам удалось разбить русскую армию, однако добиться больших успехов они не смогли, и в следующем году были проведены переговоры о мире. 2 апреля1503 года Ливонский орден и Российское государство заключили перемирие сроком на шесть лет, восстановившее отношения на условиях статус-кво.