Биологическое время и его моделирование в квазихимическом пространстве (стр. 2 из 3)
Популяция развивается в результате усвоения субстратов. Это развитие описывается системой квазихимических реакций (индекс s опускается):
| C1+(M1,Me) ® C2 (p11), | |
| C2+(M1,Me) ® C3 (p21) | |
| ........................................... | (6) |
| Cn+(M1,Me)®fC1 (pne(b)) , |
Набор кинетических констант (p11, pne ) определяет кинетический вектор роста.
Действие токсикантов Хi, может проявляться на любой стадии роста и описывается сходным образом:
| C1+X1®(C1X1) (d11) | |
| C2+X2®(C2X1) (d12) | |
| ......................................... | (7) |
| Cn+Xt®(CnXt) (dnt) | |
| X1,Xt®EE (rx1,rxt) |
Здесь (CkXl) – дезактивированные клетки разных стадий, (X1,Xt) – вектор токсикантов; {dij} – матрица коэффициентов ингибирования, (rx1, rxt) - вектор скоростей притока токсикантов из среды.
Кроме того, следует учесть клеточные взаимодействия (автоингибирование). Например, зрелые особи Ci переводят в неактивное состояние молодых Cak:
| Ci+C1®Ca1+Ci (ai1) | |
| Ci+C2®Ca2+Ci (ai2) | |
| ....................................... | (8) |
| Ci+Cm®Cam+Ci (aim) |
Взаимодействия клеток описываются кинетическим вектором автоингибировния (ai1,…, aim).
В открытых системах учитывается взаимодействие экосистемы со средой ЕЕ:
| EЕ <----> C1 | w1 |
| EЕ <----> C2 | w2 |
| -------- | (9) |
| EЕ <----> Cn | wn |
где (w1,…, wn) - вектор скоростей притока особей С1,…, Сn из среды.
Система псевдохимических реакций (6)-(9) описывается стандартным образом [10-12] системой кинетических уравнений, представляющих собой закон обобщенного движения популяции в пространстве состояний:
dC/dt =  S KC - S ACC - S DCX + S R + S W | (10) |
Здесь C = (c1, c2, c3, cm) вектор количества клеток в разных фазах, K, A, D, R, W – матрицы кинетических параметров.
С помощью различных приближений [11] система уравнений четвертого порядка может быть редуцирована до второго. Такая система достаточно информативна и позволяет качественно, а во многих случаях и количественно, описать развитие популяций различных видов.
Рассмотрим редуцированную модель (1) из двух стадий – роста и деления, дополненных стадией самоингибирования:
| C1+M1®Cm | (p) | |
| Cm+M2®fC1 | (b) | |
| C1®Cd | (g) | |
| C1+Cm®Ca+C1 | (a) | (11) |
| C1«EE | (w1) | |
| C1+X1«(C1X11) | (d11) | |
| C1+X2«(C1X12) | (d12) | |
| Cm+X1«(CmX21) | (d21) | |
| Cm+X2«(CmX22) | (d22) |
Здесь использованы те же обозначения, что и в системах (6) – (9) (индексы опущены): С1 – множество клеток разного возраста до митоза, Сm – митотические клетки; Ca – клетки в анабиозе; (CkXl) – ингибированные клетки разных стадий; M1, M2 –субстраты.
Следует отметить, что двухстадийный цикл (фазы S и M) наблюдается на ранних стадиях развития зародышей пойкилотермных животных [15, 16]. На этом основании в этот период в качестве единичного интервала времени можно использовать длительность tc клеточного цикла («детлаф»).
В предположении постоянства концентраций субстратов М1, М2 кинетика цепного роста популяции, состоящей из особей С1 и Сm, описывается системой:
| dc1/dt = – px c1 + f b cm + w1 | ( 12.1 ) |
| dcm/dt = p c1 – bx cm – a c1 cm | ( 12.2 ) |
Здесь c1, cm – количества растущих и митотические клеток; a, b, p –коэффициенты автоингибирования, рождения и роста популяции в отсутствии ингибиторов. В коэффициенты р и b включены постоянные количества субстратов М1 и М2. f - коэффициент размножения. Коэффициенты bx и px – функции количества ингибиторов x1 и x2:
| px= p+d1; bx = b + d2 , где d1 = d11 x1 + d12 x2; d2 = d21 x1 + d22 x2 . (13) |
Система уравнений (12) представляет собой закон обобщенного движения двухстадийной популяции в пространстве состояний. Преобразованная в виде:
| dc1 = (-px c1 + f b cm + w1) dt, dcm =(p c1 - bx cm - a c1 cm) dt, ( 12а ) |
система (12) определяет соотношение между интервалами биологического dci и физического dt времени.
В приближении квазистационарности для митотических клеток Сm система (12.1-12.2) сводится к одному уравнению:
| dc1/dt=pxc1(K1 –c1)/(K2+ c1) + w1 | (14) |
| Здесь K1 =c1``=(f b p - px bx)/(a px); K2=bx/a. | (15) |
Динамику численности популяции с1(t) в общем случае нельзя выразить в виде явной функции от времени t. Поэтому используют обратную функцию t(c1), получаемую интегрированием (14) по с1:
| t(c1)=ln{(c1/c0)[(K1-c0)/(K1-c1)](1+n)}/(npx), где n= K1 /K2. (16) |
Уравнение (16) в явном виде отображает физическое время на множество состояний популяции.
6. Интерпретация модели (I-компонент теории, interpretation).
На рис.1 приведены экспериментальные точки и графики функции (16), описывающие дрожжевых клеток в присутствии солей хрома и никеля [13]. При расчете графиков брали значения a, b, р , f, определенные по экспериментальным данным [17]. В пределах точности измерений расчетные кривые согласуются с экспериментом при измененении численности примерно на шесть порядков.
Хорошее согласие теории с экспериментом получено и для других биологических объектов [8, 9]. Поэтому интересно провести верификацию квазихимической модели по характеристикам, связанным с проблемами биологического времени.
Рис.1. Экспериментальные точки и графики функции (16), описывающие рост пивных дрожжей при разных концентрациях (ммоль/л) солей хрома и никеля [13]: (1) c(Ni) = c(Cr) = 0.0, (2) c(Ni) = 0.5, (3) c(Cr) = 0.5, and (4) c(Ni) + c(Cr) = 0.5 + 0.5. Коэффициенты: a=1.25.10-7 мл /ч, b=0.8ч-1, р=0.32 ч-1, f =2.
Уравнения (12a) можно представить в виде:
| dc1 = Kc1dt, dcm = Kcm dt, | ( 17) |
где величины Kc1=(-px c1+f b cm+w1)и Kcm= (p c1-bx cm-a c1 cm)представляют собой калибровочные коэффициенты для перехода от интервала физического времени dt к интервалам биологического времени dcj.
На основе (17) получают соотношение между конечными временными интервалами:
D c1 =  c1dt, D cm =ИНТЕГРАЛ( Kcm dt ). | ( 17а) |
Калибровочные соотношения (17) обладают следующими свойствами:
1. Коэффициенты Kc1 и Kcm зависят от кинетических констант, характеризующих внутри- и внесистемные взаимодействия. Это определяет специфику биологического времени данного объекта.
2. Коэффициенты Kc1 и Kcm зависят от наблюдаемого состояния объекта, то есть изменяются при движении по фазовой траектории.
3. Коэффициенты Kc1 и Kcm неодинаковы для однотипных элементов данного уровня иерархии. Это означает, что собственное время «течет» с разной скоростью не только на разных уровнях биологической системы, но и в различных элементах одного уровня.
Приращение суммарной массы dmp или численности dNp популяции определяют интервал биологического времени популяции в целом. Для двухстадийной популяции dNp = V(с1+сm), где V – объем системы. Связь между популяционным и физическим временем согласно (17) определяется соотношением:
| dNp = V( Kc1 + Kcm )dt . | ( 18) |
Через длительность клеточного цикла tc в физической шкале (в «детлафах») эта величина выразится в виде:
| dNpd = V( Kc1 + Kcm )dt / tc. | (19) |
Длительность клеточного цикла tc в физической шкале рассчитывают либо по экпериментальным значениям прироста массы или численности клеток, либо по экпериментальным значениям параметров b и p модели (12).
Приращение численности популяции D с12 =c2-c1 в единице обьема наблюдается за время D t12=t2-t1, согласно (16) равное:
| D t12=ln{(c2/c1)[(K1-c1)/(K1-c2)](1+n)}/(npx), | (20) |
где c1,c2 – численности в моменты t1,t2.