С этого момента начинается новый этап жизни М. Грушевского. В 1894 г. 27-летний магистр переезжает во Львов, где по рекомендации Антоновича возглавляет кафедру «всемирной истории со специальным обзором истории Восточной Европы».
Именно со Львовским университетом, научной и общественно-политической жизнью Галичины были связаны последующие годы жизни историка. Основной задачей была подготовка и преподавание курса университетских лекций по истории Украины, впоследствии ставшие основой фундаментальной работы «История Украины-Руси». В 1897 г. Грушевский официально возглавил Научное общество им. Т. Шевченко, до 1914 г. оставаясь при этом главой исторической секции и археографической комиссии. Более того, львовский период его жизни ознаменовался вхождением в «большую политику»: в 1899 г. он стал одним из организаторов Украинской национально-демократической партии — ведущей партии Галичины.
Это был период активной научной и организационной деятельности. Благодаря стараниям Грушевского пополнились фонды библиотеки общества, начали выходить первые книги, был основан музей, создавались научные комиссии разной направленности и главное — стали издаваться «Записки Научного общества», универсальное научное издание, где публиковались работы историков, литературоведов, фольклористов, общественных деятелей. Под редакцией Грушевского в 1895-1913 гг. вышло более 100 томов «записок». Огромную роль в этом сыграл и творческий тандем Грушевского с И. Франко (1856-1916), без помощи которого ученый вряд ли смог бы осилить такую титаническую работу. Они объединяли вокруг себя молодых ученых, и, таким образом, к началу XX в. Львов стал одним из научных центров не только украинских земель, а и Австро-Венгерской империи.
Важным шагом на пути популяризации украинской исторической науки в Европе стала поездка Грушевского в Париж, где он читал курс лекций по истории Украины в «Русской высшей школе общественных наук в Париже» весной 1903 г. С целью расширения научных контактов ученый посетил Лондон, Берлин, Лейпциг, а по возвращении решил основать во Львове курсы для украинской молодежи, торжественно открытые в 1904 г. Именно на этих курсах были прочитаны лекции по истории, которые позже легли в основу «Очерков истории украинского народа» на русском языке. Таким образом ученый вернулся к своей давней идее написать книгу по истории Украины, которую он представлял «краткой и общедоступной». Увлекшись искусством, Михаил Сергеевич подготовил и иллюстрированную историю Украины: первое издание 1911 г. в 6 тыс. экз. разошлось за полгода — но меркам того времени это был серьезный успех.
После революции 1905 г. наступил период некоторой оттепели, — в Российской империи частично были сняты ограничения на использование украинского языка, активизировалась украиноязычная пресса, и Грушевский, посетив Киев, Харьков, Одессу, решает вернуться в Киев, сохранив тесные связи со Львовом и Научным обществом им. Т. Шевченко. Фактически в период 1906-1914 гг. он жил между Львовом и Киевом. В Киеве ещё в 1909 г. был куплен роскошный 6-этажный особняк на ул. Паньковской со старинной мебелью и богатой коллекцией предметов украинской старины — книгами, стеклом, фарфором, портретами К. Разумовского, И. Мазепы, картинами В. Кричевского; кроме того, у Грушевского была большая коллекция личной переписки украинской старшины, акты старого киевского магистрата, несколько десятков старопечатных книг XVII-XVIII вв. Свою коллекцию предметов искусств Михаил Сергеевич использовал с практической целью — иллюстрировал многочисленные издания по истории Украины, кроме того собирался написать фундаментальную историю украинской культуры. Революция 1905 г. актуализировала украинский вопрос в Российской империи и открыла возможность для основания Украинского научного общества (УНО). Потребность в украинском научном центре в русскоязычном Киеве ощущалась довольно остро. В организации общества приняли участие многие украинские ученые, а на первом заседании 21 апреля 1907 г. главой был выбран М. Грушевский. Общество объединяло едва ли не все национальные творческие силы, издавало журналы «Украина», «Записки УНО», «Украинский научный сборник», занималось вопросами археологии, этнографии, истории искусств. Руководя работой общества, Грушевский и сам продолжал заниматься научной деятельностью.
Не прекращал он и политическую деятельность. В 1908 г. в Киеве была создана нелегальная межпартийная общественно-политическая организация — Общество украинских поступовцев, и М. Грушевский вошел в состав её руководящего органа — Совета. И хотя Общество не было политической партией, по сути, оно ставило перед собой задачи добиться создания в Украине национально-территориальной автономии в составе федеративной России.
В 1914 г. Михаил Сергеевич был уже знаменитым историком, пребывал в зените славы — сам он подсчитал, что за 25-летнюю деятельность создал более 25 томов работ. За плечами профессора была политическая работа в партиях и идеологическом руководстве украинской фракцией в 1-й и 2-й Государственных Думах. Кроме того, уже в этот период Грушевский стал лидером украинской нации, популярным политиком, публицистом. Понятно, что такая активная деятельность не могла оставить равнодушными как австро-венгерскую, так и российскую полицию.
Началась Первая мировая война. В одной из статей Грушевский раскритиковал политику убитого эрцгерцога Франца-Фердинанда и австрийская полиция возбудила против него административное дело. Грушевский в это время находился вместе с семьей в Карпатах, в селе Криворовня, и в такой ситуации решил возвращаться в Киев. Но с августа 1914 г. слежка за ним была организована и киевским жандармским управлением. 22 ноября Грушевский через Вену, Италию и Румынию прибыл в Киев, а уже 28 ноября его арестовали и препроводили в Лукьяновскую тюрьму. После 3 месяцев допросов сослали в Симбирск, а с сентября 1915 г. — в Казань. Тут Грушевский продолжал заниматься научной деятельностью, преподавал в университете — своеобразном приюте многих опальных петербургских, московских и украинских ученых-диссидентов. Вместе с ученым в ссылке находились жена Мария Сильвестровна и дочь Катерина. Осенью 1916 г. им позволили переехать в Москву, где за Грушевским было установлено негласное наблюдение. Кроме того, ему запретили посещать Украину под любым предлогом.
Вместе с украинской общиной в Москве — С. Петлюрой, В. Винниченко, Д. Дорошенко, Е. Чикаленко, он работал в московском отделении Общества украинских поступовцев, занимался организационной и научной работой. После февральской революции 1917 г. ученый получил долгожданную, выстраданную свободу. Его освободили от надзора, вернули паспорт. И сра-зу же Грушевский активизировал политическую деятельность — заочно был выбран главой Центральной Рады. Как писал он сам, «в Киеве украинцы начали организовывать политический центр, названный Центральной Радой, избрали меня главой и стали звать, чтобы я немедленно приезжал».
Этот период был пиком политической и государственной деятельности М. Грушевского. Он стал идеологом украинской революции и вместе с Центральной Радой прошел путь от национально-территориальной автономии до идеи независимости Украины. Свои идеи по поводу будущего Украины он изложил в многочисленных публицистических статьях, опубликованных в 1917-1918 гг., — «Какой мы хотим автономии?», «Кто такие украинцы и чего они хотят», «Украинская независимость и её историческая необходимость» и др. В этих работах Грушевский изложил собственное понимание национально-территориальной автономии, которую он рассматривал как реальный шаг к независимости Украины.
Вскоре Центральная Рада отказалась признавать исполком Временного правительства в Киеве и издала декларацию о предоставлении Украине полной автономии. Попытки Грушевского найти общий язык с Временным правительством были безуспешными. Вернувшись в Киев, на заседании Рады он настаивал на созыве Всеукраинского национального конгресса, который состоялся 6-8 апреля 1917 г. и объединил более 600 представителей множества партий, научных обществ, кооперативных организаций не только Украины, но и Кубани, и Бессарабии, Москвы и др. Грушевский сыграл решающую роль в консолидации конгресса вокруг идеи полной автономии Украины и 8 апреля его переизбрали главой УЦР. Это был пик политической деятельности М. Грушевского. Заместителями главы стали С. Ефремов и В. Винниченко.
18 мая 700 солдатских делегатов, собравшихся в Киеве от действующей армии, также выбрали своих представителей в Центральную Раду, ещё через месяц около 1000 делегатов Украинского Крестьянского съезда, а затем и Рабочего съезда последовали их примеру. Фактически Центральная Рада превратилась в парламент Украины. На 2-м Военном съезде 10 июня 1917 г. она провозгласила свой I Универсал, который декларировал автономию Украины такими словами: «Пусть будет Украина свободной. Не отделяясь от всей России, не порывая с государством Российским...». В соответствии с этим документом создавался Генеральный секретариат, который возглавил В. Винниченко. Если секретариат сосредоточил в своих руках всю исполнительную власть, то Грушевский оставался безальтернативным лидером украинского движения.