Решительная деятельность Центральной Рады вызвала тревогу Временного правительства. 19 июня в Киев прибыли министры, которые после переговоров согласились на автономию Украины, но с условием её отсрочки до Всероссийского учредительного собрания. Со своей стороны, радовцы согласились предоставить несколько мест в УЦР неукраинским революционно-демократическим силам. Уступки сторон были зафиксированы в специальных декларациях. Временное правительство признавало также и Генеральный секретариат. Ответом на этот шаг стало принятие II Универсала 3 июля 1917 г., который зафиксировал, что вопросы автономии Украины должно решить Всероссийское учредительное собрание. По сути, II Универсал мало что менял в процессе творения украинского государства: не отрицая независимости Украины, он стал шагом на пути её реализации.
21-28 сентября 1917 г. в Киеве проходил Съезд Народов, на котором присутствовали представители 12 народностей. М. Грушевский был избран почетным главой Съезда и в своем докладе настаивал на необходимости федеративной перестройки России, последующей федерализации всех европейских народов и возможном объединении их в единую мировую федерацию. Для реализации идей съезда был сформирован Совет, главой которого был избран Михаил Сергеевич. Но большевистский переворот в Петрограде 25 октября 1917 г. свел к нулю все эти планы.
Временное правительство было арестовано, Россия провозглашена Республикой Советов рабочих, крестьянских и солдатских депутатов, было сформировано правительство во главе с В. Лениным. В Украине же противостояли три силы: Центральная Рада, сторонники Временного правительства в лице Киевского военного округа и большевики. Грушевский и УЦР решительно высказывались против восстания в Петрограде, заявляли о готовности бороться «со всякими попытками поддержки восстания в Украине». 7 ноября 1917 р. УЦР провозгласила III Универсал, согласно которому Украина становилась частью федеративной Российской Республики под названием Украинская Народная Республика (УНР), ликвидировалась частная собственность на землю, устанавливался 8-часовой рабочий день, евреям и полякам гарантировалась национально-территориальная автономия. 27 декабря провозглашалось днём выборов в Украинское учредительное собрание, а 9 января 1918 г. — днем его созыва. Универсал был торжественно зачитан на Софийской площади в Киеве в присутствии войска, иностранных миссий, с молебном. Этот документ стал важнейшим историческим актом: после 250 лет неволи украинский народ официально декларировал возрождение своей государственности.
Кроме того, УЦР начала разоружать отряды большевиков и отправлять их в Россию. Такие действия не могли не вызвать должной реакции, и 4 декабря 1917 г. Совнарком РСФСР передал ультиматум, в соответствии с которым выявлял готовность сотрудничать с УНР, но предъявлял ряд требований, которые она была вынуждена выполнять под угрозой гражданской войны. Ультиматум стал не просто вмешательством во внутренние дела УНР, а и ставил её в полную зависимость от Совнаркома. Всё чаще звучали лозунги о независимости Украины, и 9 января 1918 г. был провозглашен IV Универсал, который объявил Украину самостоятельным и независимым государством. Скорее всего, автором этот документа являлся М. Грушевский.
Между тем продолжалось противостояние с ЦИК Советов Украины. Постепенно под властью Советов оказались Ровно, Севастополь, Екатеринослав, Мариуполь, Сумы, Кривой Рог. Кольцо вокруг Киева сужалось; существующей армии оказалось недостаточно, не спасла Киев и героическая смерть 300 курсантов и студентов под Крутами. 25 января 1918 г. члены Малой Рады во главе с Грушевским выехали в Житомир. Окружение Киева имело для Грушевского и личные последствия: его дом на ул. Паньковской был нещадно расстрелян из броневика большевиками, уникальная коллекция предметов старины уничтожена. В конце января Грушевского постигла ещё одна утрата — умерла мать, ученый даже не смог проститься с ней.
В это время Центральной Радой был принят ряд важных законов — о государственном гербе УНР (тризубе) и денежной единице (гривне). А в апреле с помощью немецкий и австро-венгерских частей Грушевскому и ЦР удалось вернуться в Киев.
Последним аккордом политической деятельности М. Грушевского стало принятие Конституции УНР 29 апреля 1918 г., которая провозгласила Украину суверенным парламентским государством, гарантировала права всем народам, разделила власть на судебную, исполнительную и законодательную. По конституции, верховным органом УНР было Верховное собрание и М. Грушевский должен был стать избранным его главой, но в условиях политической нестабильности, когда очевидными стали намерения немцев разогнать Центральную Раду, следовало действовать решительно и Грушевскому предложили объявить диктатуру и провозгласить себя диктатором. Ученый отказался, а 29 апреля 1918 г. Центральная Рада прекратила свое существование. М. Грушевский сошел с политической арены, уступив место новой генерации политиков, взращенных во времена Центральной Рады.
Во время пребывания у власти гетмана П. Скоропадского ученый принял участие в создании Украинской Академии Наук, которая, впрочем, просуществовала до начала 1919 г. Когда при власти оказалась Директория, для Грушевского не нашлось места в её планах и он принял решение вместе с семьей выехать в Галичину. Согласившись исполнять обязанности представителя Заграничной делегации УПСР, он в апреле 1919 г. через Станислав (ныне Ивано-Франковск) выехал в Прагу. Так началась его эмиграция. Годы пребывания в эмиграции стали для Михаила Сергеевича испытанием г- не только из-за материальных трудностей, но и потому, что его идеи потерпели фиаско. В Праге он контактировал с чешскими социалистами, встречался с Томашем Масариком, в Париже встречался с английскими и американскими дипломатами, безрезультатно стараясь обратить их внимание на украинский вопрос. На конференции II Интернационала в Люцерне (Швейцария) была одобрена декларация о праве на государственный суверенитет Украины и других восточноевропейских государств, оказавшихся на территории России. Также Грушевский принял участие в ряде европейских конференций в Праге, Вене, Берлине. Его деятельность в то время была активной: он стал инициатором организации «Комитета независимой Украины», издания журнала «Восточная Европа» на французском и английском языках, который даже частично финансировал.
В ноябре 1919 г. Грушевский вместе с семьей поселился в Женеве (Швейцария), планируя там жить и издавать журнал «Восточная Европа», но вскоре вернулся в Прагу, а затем в Вену, где и жил до возвращения в Украину. В это время он получил предложения от университетов Оксфорда и Принстона, вел переговоры со Львовским университетом, в Баден под Веной приезжали представители интеллектуальной эмиграции из Украины. Грушевский основал в Вене Украинский социологический институт (1919-1922 гг.), который наряду с научными должен был исполнять и политические функции. Институт издавал журнал «Боритесь, поборете», где печатались многочисленные статьи ученого, занимался издательской и лекторской деятельностью, в числе прочих была издана «История Украины» М. Грушевского на французском языке.
Со временем ученый стал задумываться о возвращении в Украину: советская власть дала разрешение на «въезд в Украину проф. Грушевского», а 31 декабря 1923 г. его заочно избрали членом ВУАН. В марте 1924 г. он с семьей вернулся, в Киев. Возвращение было компромиссным решением, он ещё надеялся на перерождение коммунистического режима. Формально местом жительства Грушевских был дом 9 по ул. Паньковской, но он сильно пострадал, и приютом для профессорской семьи стал флигель во дворе.
Членами ВУАН в то время были выдающиеся ученые — А. Крымский,
С. Ефремов, Д. Багалий, М. Беляшевский и другие, они настороженно отнеслись к возвращению Грушевского. Ученый возглавил кафедру истории Украины и историческую секцию ВУАН, которая в конце 20-х годов состояла из академической кафедры истории украинского народа (в ней вначале насчитывалось два штатных сотрудника — дочь Грушевского Екатерина и его племянник С. Шамрай) и ряда комиссий. Грушевский полностью сосредоточился на научной и организаторской деятельности: под его руководством действовали археографическая и фольклорно-этнографическая , экспедиции, была основана научно-исследовательская кафедра истории Украины, при кафедре истории Украины был открыт Кабинет примитивной культуры, печатались многочисленные материалы, в том числе и в журнале «Украина», который, благодаря стараниям Грушевского, стал гонорарным изданием. Но деятельность Михаила Сергеевича воспринималась неоднозначно: в ВУАН не было единства, и многие ученые (С. Ефремов, А. Крымский) выступали против маститого ученого, упрекая его в заигры-вании с советской властью. Ни Грушевский, ни его противники в Академии не принимали большевистского режима, но Михаил Сергеевич хотел реализовать собственную модель Академии и стать у её штурвала. С уверенностью можно утверждать, что коммунистический режим «подогревал» конфликт в ВУАН, чтобы использовать его в своих целях. Конфликт достиг апогея в 1927 г. ЦК КП(б)У поддерживало Грушевского на посту президента ВУАН, поскольку тот реально ослаблял влияние более радикального крыла украинской академической интеллигенции. В 1929 г. его также избрали членом Всесоюзной Академии наук, что современники расценили как «кусок мяса, брошенный режимом украинству». Но и позиция ученого не устраивала советскую власть — он критиковал ее политику по отношению к деятелям науки и культуры, обвиняя в давлении. И вскоре режим перестал скрывать, что хочет поквитаться с Грушевским за его политическое прошлое.
Конец 20-х — начало 30-х годов были страшными временами для украинской интеллигенции — многочисленные аресты ученых, деятелей культуры стали причиной паники в украинских кругах. Стало очевидно, что политика «украинизации» будет свернута и все неугодные режиму понесут наказание. Так, были арестованы С. Ефремов, И. Мандзюк и другие, а те, кто оставался на свободе, были вынуждены подчиняться идеологическим требованиям. Был реорганизован историко-филологический отдел АН, закрывались комиссии, проводились «чистки» в исторических секторах ВУАН. В 1930 г. была ликвидирована научно-исследовательская кафедра истории Украины, тогда же прекратили издавать журнал «Украина». Грушевский возглавлял кафедру истории Украины периода феодализма, но лишь формально, так как ещё в марте 1931 г. вместе с дочерью выехал в Москву. В документах спецслужб его уже открыто называли «лидером контрреволюционеров», ему было приписано основание Украинского национального центра — всеукраинской контрреволюционной организации. 23 марта 1931 г. Грушевского арестовали. После допросов ученый, будучи уже немолодым и больным человеком, подписал все бумаги, признал все выдвинутые против него обвинения и был освобожден. Ему разрешили и впредь проживать в Москве. В последние годы жизни Михаил Сергеевич занимался научной работой — работал над продолжением «Истории украинской литературы», издавал статьи, но из-за плохого состояния здоровья уже не вел активной публичной деятельности, не выступал даже на заседаниях АН СССР.