Особого рассмотрения заслуживают свойства рецепторов А1. Значительная их часть локализована на пресинаптических мембранах. Довольно специфическими ингибиторами рецепторов А1 являются теофилин и кофеин. Иначе говоря, введение этих широко известных психостимулирующих агентов ведет к увеличению уровня цАМФ в некоторых постсинаптических структурах. Заметим, что кофеин и теофилин являются также довольно специфичными ингибиторами фосфодиэстераз, что тоже способствует повышению уровня цАМФ. Такое двустороннее действие этих соединений на уровень цАМФ позволяет понять их особое значение как психостимуляторов.
Рецепторы А1 включаются не только аденозином, но и АМФ, причем последний может происходить не только из нервных окончаний, но и из других образований мозга. Истощение энергетических систем мозга, связанное с образованием АМФ, может служить, таким образом, сигналом для включения рецепторов А1. Это позволяет лучше понять ряд физиологических эффектов, которые наблюдаются при срабатывании рецепторов А1: успокаивающие, седативные, противосудорожные. Иначе говоря, эти рецепторы выступают как защитники энергетических резервов мозга в экстремальных ситуациях. С этим же сопряжены их гипотензивные эффекты. Из периферических реакций на включение рецептора А1 отметим брадикардию и воздействие на автономные проводящие системы сердца. Адено-зин и его производные оказались перспективными средствами для лечения аритмий.
Из общих физиологических эффектов аденозиновых рецепторов А2 отметим стимуляцию глюконеогенеза и подавление агрегации тромбоцитов.
Рецепторы Р2, имеющие наибольшее сродство к АТФ и АФ4А и наименьшее к аденозину и АМФ, также делятся на несколько подтипов. В отличие от аденозиновых рецепторов среди них есть быстрые, канальные рецепторы заслуживает периферический эффект такого макроэргического соединения, как АДФ —стимуляция тромбоцитов.
Рецепторы нейропептидов. Все рецепторы нейропептидов являются метаботропными, медленными рецепторами. Наиболее изучены опиатные рецепторы.
Опиаты — морфин и родственные ему соединения — известны в медицине с древних времен. Их применяли, как правило, в качестве обезболивающих и наркотических средств, способных влиять на психику человека. Однако хэпиатные рецепторы, которые являются объектами действия опиатов в ЦНС, открыты сравнительно недавно, в начале 70-х годов. Фармакологическими исследованиями было показано, что ОР связывают большое число синтетических и природных лигандов. Первыми изученными лигандами ОР были экзогенные вещества — морфин, дигидроморфин, норморфин, леворфанол и др. Из алкалоидов растительного происхождения наиболее известны — налоксон, пентазоцин и налтрексон. Два последних обладают свойствами частичных антагонистов. Эндогенные пептиды — эндорфины, энкефалины и динорфины —взаимодействуют аналогично морфину и относятся к агонистам ОР.
ОР гетерогенны по составу, и классифицируют их на основе взаимодействия со специфическими лигандами. Они подразделяются на субтипы: мю-, дельта-, каппа-, сигма- и эпсилон-рецепторы. Принято считать, что морфин выявляет мю-тип рецепторов, Ала, Лей-энкефалин, дельторфины и некоторые другие аналоги энкефалинов — дельта-рецепторы, кетоциклазоцин и динорфины —каппа-рецепторы, N-аллилнорияклазоцин — сигма-рецепторы, а р-эндорфин —мю- и эпсилон-рецепторы. Вместе с тем следует помнить, что эти лиганды не обладают абсолютной специфичностью и могут частично взаимодействовать с разными субтипами О Р.
Связывание радиолигандов свидетельствует о различном распределении субтипов ОР по структурам головного мозга.
Для изучения биохимических характеристик опиатных рецепторов многие годы предпринимались попытки выделить их в нативном состоянии из биологических мембран мозга. Однако ОР оказались трудным объектом, они инактивировались под действием ионных детергентов, которые ранее успешно применялись для солюбилизации других рецепторов. Кроме того, попытка полного удаления липидного окружения из препаратов ОР также вела к инактивации.
Лишь использование неионных детергентов типа дигитонинаглиоксихолата и CHAPS — позволяет солюбилизировать из мембран белки рецепторного комплекса с сохранением 50-70% опиатсвязывающей активности, ОР-рецепторы оказались ли-попротеидами. Роль липидных компонентов и окружения ОР в связывании опиоидов пока не ясна, однако, присутствие сульфоцереброзидов существенно увеличивает уровень связывания агонистов с рецепторами, и было сделано предположение о том, что сульфоцереброзиды входят в активный центр ОР.
Собственно рецепторные лиганд-связывающие компоненты ОР имеют молекулярную массу порядка 45000-66000 дальтон. В целом ОР подобны другим метаботропным рецепторам. Взаимодействие с лигандом ведет к включению G-белков и, в конечном счеге, к подавлению аденилатциклазы. Интересно, что молекула рецептора обладает дефосфорилирующей активностью. Она усиливается теми же факторами, которые усиливают связывание опиатов. При этом дефосфорилирование изменяет ли-ганд-рецепторное взаимодействие.
Известно также, что активация опиатных рецепторов сопровождается повышением К+ проводимости мембраны и/или снижением Са+ проводимости мембраны, что ведет к принципиально общему конечному результату — уменьшению входа Са+ в пресинаптические окончания во время прохождения потенциала действия и к снижению количества высвобождаемого нейромедиатора или гиперполяризации постсинаптической мембраны.
Ферменты-рецепторы. Название этого типа рецепторов вызывает некоторое недоумение, ибо конечный компонент мета-ботропных рецепторов является, как правило, ферментом, например циклазой или фосфолипазой. Однако последние служат лишь компонентом комплекса белков, составляющих метаботропный рецептор. Медиатор при этом не взаимодействует непосредственно с ферментом. Существует, однако, ряд систем межнейрональной передачи сигнала, когда медиатор прямо действует на фермент. Приведем лишь один пример. Относительно новый нейромедиатор нитроксид прямо активирует гуанилатциклазу и синтез цГМФ.
Выводы
1. Обязательным звеном передачи нервного импульса в химических синапсах являются рецепторы — образования, состоящие из белков и гликолипидных компонентов, которые с высокой специфичностью связывают нейромедиатор, меняют конформацию и обеспечивают трансформацию сигнала в изменения ионных потоков через мембрану и в образование вторичных мессенджеров в клетке.
2. По типу вызываемых медиатором процессов рецепторы делятся на две категории: 1) быстродействующие, содержащие в своей структуре ионный канал, открытие которого ведет к изменению потенциала мембраны; 2) медленнодействующие, состоящие из компонентов, периодически связывающихся друг с другом, которые после взаимодействия с нейромедиатором запускают цепь реакций, образующих вторичные молекулы — посредники, циклические нуклеотиды, диацилглицерол, ино-зитолфосфаты и др.
3. Одни и те же медиаторы в разных синапсах могут взаимодействовать с рецепторами разных типов и разных подтипов.
4. Современный уровень понимания структуры и механизма действия многих рецепторов таков, что оказалось возможным "собирать" активные рецепторы из компонентов вне клеток — в мембранах липосом — и даже индуцировать с помощью соответствующих мРНК их синтез, встраивание в мембраны и действие в клетках, не содержащих ранее этих образований.
5. Действие ряда важнейших фармакологических агентов, используемых при лечении заболеваний ЦНС, направлено на рецепторы нейромедиаторов — их активацию или подавление.