О.П. Алексеева, А.В. Клеменов, О.И. Гусева, профессор О.Н. Ткачева, профессор Л.Е. Мурашко, Нижегородская государственная медицинская академия
Магний – важнейший микроэлемент, являющийся регулятором разнообразных биохимических и физиологических реакций. Будучи ко–фактором множества ферментов и физиологическим антагонистом кальция, магний участвует в осуществлении энергетических процессов, активизации обмена веществ (включая гликолиз и синтез белка), обеспечении процессов возбуждения в нервных клетках и сокращения гладкой и поперечно–полосатой мускулатуры. Указанные свойства определяют широкое применение магния для лечения и профилактики патологии беременных.
Как известно, при беременности суточная потребность в магнии возрастает не менее чем в полтора раза, что обусловлено синтетическими запросами организмов матери и плода. Потребность организма беременной женщины в магнии нередко превышает его поступление, что позволяет рассматривать беременность, как состояние физиологической гипомагниемии [77]. При этом дефицит магния сопряжен с широким спектром осложнений беременности, родов и патологии плода: преждевременной родовой деятельностью, повышенной частотой гестозов, нарушением развития плода и рядом других.
К настоящему времени проведено немало исследований по изучению обмена магния при нормальной и патологической беременности, эффективности заместительного лечения им при патологии беременности и родов. И хотя доказательный уровень этих работ разный, а результаты нередко противоречивы, они заслуживают несомненного внимания. Целью настоящего обзора является попытка объединить многочисленные сведения о разнообразных сторонах применения препаратов магния в акушерской практике.
В одном из самых крупных мета–анализов, обобщившем результаты шести исследований, в которых участвовали 2637 беременных женщин, показано благоприятное влияние магния на течение беременности и развитие плода. В сравнении с плацебо пероральное применение препаратов магния, начиная с 25 недели беременности, приводило к значительному снижению частоты преждевременных (до 37–й недели беременности) родов [43]. У женщин, получавших препараты магния, отмечена более низкая потребность в госпитализации во время беременности [3,38]. Случаи рождения детей с низким (до 2000–2500 г) весом были также реже в группе женщин, получавших подобное лечение. Однако в наиболее качественно проведенном исследовании с участием 400 женщин [79] не было отмечено эффекта добавок магния на уровень АД, частоту преэклампсии или других исходов беременности.
Одним из признанных направлений применения магния при беременности является ведение преждевременных родов. Существуют значительные различия в диффузии ионов магния через плодные оболочки при преждевременных и нормальных родах. Снижение содержания ионизированного магния приводит к повышению тонуса миометрия и лежит в основе преждевременных родов [45]. Токолитическая активность магния объясняется конкурентным антагонизмом с кальцием и способностью блокировать медленные кальциевые каналы, что приводит к ослаблению сокращений матки [61]. В эксперименте на изолированных волокнах миометрия было показано, что магнезии сульфат (МС) уменьшает частоту спонтанных сокращений миометрия без влияния на их амплитуду [40].
В качестве токолитических препаратов наряду с МС применяются симпатомиметики, антагонисты кальция, анестетики и ряд других препаратов. Многие исследователи рекомендуют использование МС в качестве первой линии токолитической терапии [41,58] (однако с такой позицией согласны не все), предпочтение также отдается антагонисту кальция нифедипину [31] или кеторолаку [75].
При сравнении материнского и фетального риска, побочных эффектов и профиля безопасности МС показал преимущества перед симпатомиметиками [41], однако в других исследованиях результаты оказались противоположными [80] или сопоставимыми [49]. В ряде работ оценивалась токолитическая активность МС и донаторов оксида азота (нитратов): спазмолитическая активность МС оказалась выше [24,57]. Мета–анализ 5 рандомизированных контролируемых исследований, объединивших наблюдения за 466 женщинами, не нашел достаточных оснований для рекомендаций по назначению нитроглицерина в качестве рутинного токолитика [19].
Однако не во всех исследованиях терапия магнием продемонстрировала эффективность в предотвращении преждевременных родов. В двух небольших американских рандомизированных контролируемых исследованиях [67,68] предпринималась попытка уточнить эффективность магния в предотвращении преждевременных родов у женщин, уже перенесших эпизод преждевременной родовой деятельности. В них не было получено статистически значимой разницы в частоте преждевременных родов, а также потребности в повторной материнской госпитализации, пери– или неонатальной смертности при лечении магнием в сравнении другими видами лечения или отсутствием такового.
Мета–анализ 23 исследований (из которых достаточно качественными были признаны только 9), включивших более 2000 женщин, дал основание сделать вывод, что МС неэффективен в отсрочке или предотвращении преждевременных родов, а его использование ассоциировано с повышением детской смертности [16]. Сделан вывод о необходимости дальнейших, более крупных и качественных исследований для серьезной оценки заболеваемости и смертности, а также сравнения разных режимов введения препарата.
Особое место в перечне показаний для лечения препаратами магния занимает эклампсия – тяжелое полиорганное расстройство неизвестной этиологии. Эклампсии принадлежит третье место среди причин материнской смертности после кровотечений и инфекции [51]. Патогенез эклампсии сложен и включает такие звенья, как эндотелиальная дисфункция, нарушение реологических свойств крови, генерализованная вазоконстрикция. Действие магния при эклампсии многогранно: за счет подавления синтеза тромбоксана A2 и антагонизма с кальцием магний вызывает дилатацию сосудов, улучшая не только маточно–плацентарно–плодовое, но и церебральное кровообращение [7,46,84]. Придается значение способности магния повышать уровень кальцитонина в сыворотке крови – известно, что концентрации кальцитонина и паратиреоидного гормона снижаются у женщин с преэклампсией [32].
Применение МС при эклампсии и тяжелой преэклампсии ассоциировано со значительным снижением материнской смертности [74]. В известном рандомизированном плацебо–контролируемом исследовании MAGPIE лечение МС наполовину уменьшало риск развития эклампсии [50]. При этом не было зафиксировано существенных побочных реакций. Показано, что при преэклампсии применение МС значительно уменьшает риск развития эклампсии [14,83].
В большом количестве исследований оценивалась эффективность магния в профилактике и лечении эклампсии в сравнении с другими антиконвульсантами (диазепам, фенитоин, литический коктейль). Во многих из них продемонстрирован приоритет МС, как препарата выбора [51,64,83].
В пяти исследованиях, включивших наблюдения за 1236 женщинами [2,15,21,22,78], сравнивалась противосудорожная активность МС и диазепама. Было показано, что МС ведет к значимому снижению частоты случаев судорог, отмечено также более выраженное снижение материнской смертности.
Два аналогичных небольших исследования (199 женщин с эклампсией) были посвящены сравнению лечебного действия МС и литических смесей [9,37]. МС оказался более эффективным в предотвращении повторных судорожных припадков и в меньшей степени угнетал дыхательную функцию. Сделан вывод о том, что МС является антиконвульсантом выбора у женщин с эклампсией. По сравнению с литическими коктейлями МС эффективнее устранял также случаи продолжающихся судорог, кроме того, при его использовании реже наблюдались случаи перинатальной смертности [72].
Сходные результаты были получены при сравнении противосудорожной активности МС и производного гидантоина – фенитоина. Известны четыре исследования, посвященные этой проблеме и обобщившие результаты наблюдения над 823 женщинами с эклампсией [18,20,26,59]. Применение МС ассоциировалось с более значительным снижением частоты эпизодов судорожного синдрома, в среднем в каждом восьмом случае рецидив судорог был предотвращен. Отмечены также снижение риска пневмонии, потребности в искусственной вентиляции легких и реанимационных мероприятиях. В группе получавших лечение МС наблюдалась более благоприятная тенденция в показателях материнской смертности, но различия не были статистически достоверными. Однако в других наблюдениях при сравнении МС и фенитоина не было отмечено разницы ни в состоянии матери, ни в перинатальных исходах [73].
МС показал свои преимущества и в сравнении с антагонистами кальция. На материале многоцентрового рандомизированного исследования, включившего 1650 женщин с тяжелой эклампсией, он оказался более эффективен, чем нимодипин [7]. Однако при тяжелой преэклампсии нимодипин в большей степени улучшал мозговое кровообращение, нежели МС [6]. Кроме того, считается, что нужны более веские доказательства преимуществ МС в случаях «мягкой» преэклампсии [85].
Применение магния в качестве антиконвульсанта оказывается оправданным и еще в одной акушерской ситуации – при лечении судорог ног у беременных. Препараты магния эффективно устраняют указанные проявления [69]. Мета–анализ 5 плацебо–контролируемых исследований, включивших наблюдения за 352 женщинами, подтвердил эффективность цитрата или лактата магния, назначаемого дважды в день [86].
Кроме ведения больных с преэклампсией и эклампсией, препараты магния широко используется и при изолированной гипертензии беременных. Известно, что низкий уровень внутриклеточного магния может способствовать развитию артериальной гипертонии у беременных [1,42,63]. Установлена связь между уровнем магния в эритроцитах и величиной АД в III триместре беременности [17]. Хотя к препаратам для лечения артериальной гипертонии МС не относится, по гипотензивной активности он оказался сопоставимым с метилдопой [70].