- 31 -
которые выделяются почками или в желчь.Как правило, токсические вещества проходят обе фазы обезвреживания, ло того, как они в виде конъюгатов элиминируются из организма человека.
Посредством ферментативных реакций фазы 1, таких как окисление, восстановление или гидролиз, функциональные группы, такие как, например, гидроксильные группы, переводятся в липидорастворимое состояние.Важнейшая ферментативная система фазы 1 обезвреживания - это цитохром-Р450-монооксигеназная система.Она локализуется в эндоплазматическом ретикулуме и состоит из двух ферментов; НАДФН-цитохром-Р450-редуктазы и цитохрома Р450.Окисление органических соединений посредством цитохром-Р450-монооксигеназной системы в качестве фазы 1 обезвреживания достигается посредством размещения подлежащего обезвреживанию соединения на активном центре цитохрома Р450.Цитохром-Р450 представляет собой содержащий гем фермент, который ответственен за активирование кислорода и присоединение кислородного атома в органическое соединение при образовании гидроксисоединение (рис.34.14).Восстановительные эквиваленты поставляются НАДФН-цитохром Р450-редуктазой, причем НАДФН переводится в НАДФ+.Таким образом, цитохром- Р450-монооксигеназная система играет центральную роль не только при обезвреживании чужеродных веществ, но также и при биосинтезе стероидных гормонов и желчных кислот.Возникающие таким образом гидроксилированные продукты фазы 1 обезвреживания могут, наконец, подвергаться реакциям конъюгации фазы 2 обезвреживания, например, глюкуронированию (рис.34.14).
Из реакций конъюгации при обезвреживании эндогенных (табл.34.4) и экзогенных веществ глюкуронирование у людей является самым важным процессом.При этой реакции конъюгации посредством УДФ-глюкуронилтрансферазы глюкуроновая кислота от УДФ-глюкуроновой кислоты переносится на чужеродное вещество или эндогенное вещество (билирубин, желчные кислоты, стероидные гормоны) при освобождении УДФ (12,54).
Поскольку конъюгаты глюкуроновой кислоты растворимы в воде, посредством глюкуронирования, которое возможно как в печени, так и вне печени (53,56), элиминация липидорастворимых веществ становится возможной через почки и желчь.
Биотрансформация при заболеваниях печени.
- 32 -
В то время как рпи легком гепатите или при активности ферментов биотрансформации в печени незначительно отличаются от контролей , у больных с тяжелым гепатитом и тяжелым активным хроническим гепатитом или циррозом печени наблюдается понижение цитохрома-Р450 в печени.Также активность УДФ-глюкуронилтрансферазы желчных кислот печени человека понижается при циррозе печени (56).По этой причине при тяжелых заболеваниях печени, в особенности, при циррозе печени, метаболизм и элиминация лекарств могут быть значительно понижены.При заболеваниях печени, тем не менее, изменяется не только биотрансформация медикаментов, но могут также необратимо медикаменты повреждать печень.
Повреждения печени, вызванные медикаментами.
Повреждения печени, вызванные лекарствами, могут быть многообразными.Можно различать прямое, зависимое от фазы
повреждения печени, которое можно предусмотеть, и непредусматриваемое, зависимое от дозы, повреждение печени.
При прямых,предусматриваемых, зависимых от дозы повреждениях печени медикамент вследствие биотрансформации превращается в токсические метаболиты, которые ковалентно связываются с макромолекулярными составными частями клеток и, таким образом, ведут к повреждению печени, ожирению и некрозу.Примером зависимости от дозы прямого предусматриваемого повреждения печени является интоксикация парацетамолом.
При непрямом, непредусмотренном, зависимом от дозы повреждения печени посредством лекарств метаболит вследствие биотрансформации в качестве гаптена может ковалентно быть связан с белком, где метаболит получает антигенные свойства. Таким образом, может произойти образование антител. Повторное введение медикамента может непредсказуемо вести к некрозу печеночных клеток. Повторный некроз голотаном является примером такого вида повреждения печени. Во многоих случаях патофизиология и биохимия возникновения индуцированных лекарствами повреждений печени не известны. Хотя эмпирическая связь между различными классами лекарств и морфологическими проявлениями повреждения печени может и быть установлена (таб.34.5), существуют значительные перекрытия в гистологических образцах, вызванных лекарствами, повреждающих печень
- 33 -
(38).
Физиология циркуляции печени.
Снабжение печени кровью.
Печень снабжается кровь через A.hepatica и V.portae. Тончайшие разветвления A.hepatica и V.portae заканчиваются в синусоидах печени, которые без базальной мембраны образуются из эндотелиальных клеток и купферовских клеток. Посредством просветов между эндотелиальными клетками с величиной пор q 1-2 мкм вещества с молекулярным весом до 25000 могут диффундировать из синусоидов в пространство Дисса и таким образом омывать микроворсинки синусоидальной плазматической мембраны гепатоцитов.Эта пористость синусоида для перффузии гепатоцитов имеет большое значение,поскольку в синусоидах имеет место только небольшое гемодинамическое давление 2-3 мм.рт.ст. От синусоидов кровь воспринимается центральными венами, которые после соединения с большими венами, осуществляют отток крови через V.v.hepaticae в v.cava inferior. Регуляция печеночной микроциркуляции производится, главным образом, через артериолы, тонус которых определяется гладкой мускулатурой под воздействием нервных стимулов гормонов и метаболитов (13).
Портальная вена воспринимает кровь из тонкого кишечника, селезенки, поджелудочной железы и желчного пузыря (рис.34.15).
A.hepatica, которая вытекает из Truncus coeliacus, снабжают печень артериальной кровью. Около 70-75% кровотока печени производится посредством V.portae, в то время как на
А.hepatica падает 25-30% кровотока. Поскольку поток крови в печени составляет от 100-130 мл/мин/100 г печени, то кровоток через V.portae составляет около 1000 мл/мин.. Давление в
A.hepatica примерно соответствует аортальному давлению, в то время как давление в воротной вене составляет между 6-10 мм рт.ст.. Давление в синусоидах печени лишь незначительно выше, чем в тончайших печеночных венах и лежит примерно на 2-4 мм рт.ст. выше давления в печеночных венах. Высота давления в портальной вене зависит, с одной стороны, от регуляции подачи крови через мезентериальные и спланхнические артериолы и, с другой стороны, от внутрипеченочного сопротивления. Давление в A.hepatica обладает лишь незначительным воздейс-
- 34 -
твием на давление в воротной вене.
Насыщение кислородом крови A.hepatica соответствует тканевому в других артериях. Насыщение кислородом V.portae в критическом состоянии на 85% выше, чем в периферических венах, но значительно снижается при питании. Снабжение печени кислородом производится в критическом состоянии почти на половину посредством A.hepatica и V.portae, причем, снабжение кислородом печени эффективнее, чем во многих других органах.
Падение давления крови вызывает авторегуляции снабжения крови печени таким образом, что сопротивление сосудов артериол A.hepatica падает, чтобы таким образом держать постоянный кровоток печени. Наоборот, при понижении давления в воротной вене, вероятно, повышается внутрипеченочное портально-венозное сопротивление падает и сосуды максимально расширяются.
В снабжении крови печени зависит от взаимодействия A.hepatica и V.portae, таким образом, уменьшенная подача крови через V.portae приводит к подъему подачи крови через A.hepatica. Наоборот, уменьшенный кровоток в печени через A.hepatica коррегируется не через повышение снабжения кровью через портальную вену. Повышение давления в печеночных венах приводит через сужение малых артериол к уменьшению подачи крови через A.hepatica.
для определения печеночного кровотока применяются как прямые методы, например, электромагнитное измерение потока, которое производится у людей при хирургическом вскрытиии живота, так и непрямые методы. Непрямые методы основаны на техниках для определения печеночного клиренса какого-либо вещества (например, индоцианового зеленого) по циркуляции или по определению индикаторных кривых разведения (9).
Патофизиология портальной гипертензии.
Давление в портальной вене, если его определять по разности давлений между абсолютным портально-венозным давлением и интраобдаминально измеренным системным венозным давлением (например, свободным давлением в V.hepatica), составляет 3-6 мм рт.ст. в горизонтальном положении тела.
Измерение давления в воротной вене.
Измерение давления в воротной вене может производиться
- 35 -
прямо в системе воротной вены или непрямо посредством измерения давления крови в том мемсте, которое реагирует на давление в воротной вене.
Прямое измернеие давление в воротной вене может производиться посредством пункции системы воротной вены во время операции; посредством введения катетера в воротную вену через вскрытую V.umbilicalis или посредством чрезкожной транспеченочной пункции воротной вены. Непрямое определение давления в воротной вене может производиться посредством перкутанной пункции пульпы селезенки, возможна так же перкутанная пункция паренхимы печени, а так же посредством измерения давления в закрытых печеночных венах.
При измернии давления в закрытых печеночных венах (WHVP=wedged hepatic vein pussure) давление измеряется посредством катетера, который через правое предсердие вводится по верхней полой вене до положения закрытия в периферической печеночной вене. Жидкость внутри катетера, перекрывающего печеночную вену, образует с кровью в печеночной вене, в синусоидах и воротной вене непрерывное пространство, так что измеренное давление в катетере отражает давление в синусоидах печени. Это давление отражает при физиологических условиях также давление в воротной вене.