Действие препаратов на почки (стр. 2 из 3)

Гораздо большие успехи были достигнуты при синтезе производных пиримидина, т. е. одного из двух колец, составляющих пуриновое ядро. На основе окислений пиримидина урацила были созданы аминометрадин и аминоизометрадин (роликтон), химическое строение которых приводится далее. Эти препараты действуют за счет угнетения реабсорбции натрия и хлора при неизменной фильтрации, что является, по-видимому, следствием прямого действия на почку. В нашей стране был синтезирован аллацил, аналогичный аминометрадину. Более подробные данные о применении этих, препаратов приводились нами ранее (Берхин Е. Б., 1967).

В качестве диуретиков испытывались также производные триазина, который отличается от пиримидина присутствием в кольце третьего атома азота. Одним из наиболее активных соединений этой группы является хлоразанил. Интересно, что хлоразанил оказывает необычно сильное действие на крыс, у которых эффект небольшой дозы может продолжаться до 2 суток, и менее выражено у собак. У людей препарат проявляет умеренную активность, более высокую, однако, по сравнению с производными пиримидина. Усиление диуреза происходит за счет угнетения реабсорбции, причем выделение воды нарастает в большей степени, чем натрийурез, а калийурез не увеличивается. Высказывалось предположение, что торможение хлорязанилом дистальной реабсорбции воды связано с угнетением действия АДГ. Нам представляется, что своеобразное действие этой группы диуретиков заслуживает более внимательного изучения.

3. Ртутные препараты

Современные ртутные диуретики являются производными ртутьпропанола и имеют следующее принципиальное строение:

Из двух радикалов главное значение для активности соединения имеет R. В большинстве случаев он содержит карбоксильную группу, а к основной цепочке присоединяется с помощью карбаминовой группы (—СОNН—). R может представлять собой кольцо или алифатическую цепочку, например мочевину и ее замещенные. Значение радикала R1 заключается в уменьшении токсичности и улучшении всасывания препарата при внутримышечном введении. R1 чаще всего представляет собой теофиллин (например, у новурита).

С химическим строением ртутных диуретиков связан вопрос о том, действуют ли они целой молекулой или освобождают неорганическую ртуть, которая и проявляет действие препарата. В пользу последнего предположения говорит то, что неорганические соединения ртути обладают мочегонными свойствами. Кроме того, общеизвестно усиление действия ртутных диуретиков в условиях ацидоза, способствующего отщеплению ртути, что было подтверждено на собаках с помощью изотопного метода. Вместе с тем некоторые факты говорят и о действии ртутных диуретиков целой молекулой. Было показано, например, что мочегонное действие промерана выше, чем эквивалентного количества двухлористой ртути. Вполне вероятно, что клеточный рецептор для ртутных диуретиков имеет два активных центра, один из которых соединяется с ртутью, а другой с радикалом R.

Говоря о молекулярных механизмах действия ртутных диуретиков, следует прежде всего рассмотреть давно известное свойство ртути блокировать тиоловые группы некоторых ферментов. В острых опытах на собаках малеиновая кислота, также блокирующая SН-группы, снижала диурез, вызванный ртутными препаратами, но не влияла на действие других диуретиков (фуросемид, тиазиды и др.), что указывает на присутствие в почечном рецепторе для ртутных диуретиков SН-групп.

Неоднократно было показано и угнетение ртутными диуретиками Nа+, К⁺-АТФазы (мембранная АТФаза) в гомогенатах почечной ткани. В опытах на срезах почек крыс ингибирование мембранной АТФазы было присуще ртутным препаратам, как обладающим, так и не обладающим диуретическим действием. Имеются данные и об угнетении АТФазной активности при введении диуретиков крысам, причем в этих условиях, в отличие от опытов invitro, недиуретические препараты ртути не оказывали влияния на АТФазу. Правда, используемые дозы диуретиков были довольно велики. Следует также отметить, что у собак ртутные диуретики не угнетали существенно АТФазную активность микросомальной фракции, а при введении в почечную артерию не было найдено разницы в АТФазной активности обеих почек.

В связи с этим в настоящее время нет единого мнения о значении угнетения мембранной АТФазы для диуретического действия ртутных препаратов.

Влияние ртутных препаратов на реабсорбцию натрия сопровождается уменьшением энергообразования в клетках почечного эпителия. В частности, на срезах почек было показано, что угнетение Nа⁺, К+АТФазы сопровождается снижением тканевого дыхания и гликолиза. Для объяснения взаимосвязи активного транспорта натрия и процессов выработки энергии в клетке авторы предложили интересную теорию о мембранном стимулировании гликолиза. Согласно этой теории, существует связь между процессами мембранного транспорта и внутриклеточного метаболизма. В гомогенатах и на срезах коркового слоя почек кроликов и почек крыс было установлено, что мембранная фракция стимулирует гликолиз. Это происходит на уровне фосфотриоз и является результатом совместного действия двух цитоплазматических ферментов и мембранной АТФазы. Последняя убирает часть образующегося АТФ и поставляет АДФ, способствуя тем самым функции фосфоглицераткиназы и образованию 3-фосфоглицерата.

Можно думать, что таким путем активный транспорт натрия стимулирует образование энергии, а гликолиз в свою очередь обеспечивает мембрану энергией АТФ. Возможно, что поэтому динитрофенол, угнетающий окислительное фосфорилирование и снижающий уровень АТФ в тканях, некоторое время не нарушает транспорт натрия invivo. В нашей лаборатории также не было обнаружено непосредственного действия динитрофенол а при введении его в почечную артерию на реабсорбцию натрия у собак. По-видимому, АТФ, образуемый в процессе гликолиза в течение значительного времени может обеспечивать мембранный транспорт натрия. Мембранная фракция усиливает не только гликолиз, но и дыхание в изолированных митохондриях. Это также зависит от образования АДФ, так как не наблюдается, если в среде с митохондриями имелся избыток АДФ или он был вызван с помощью динитрофенола.

Авторы теории считают, что ртутные диуретики угнетают энергообразование вторично, благодаря ингибированию мембранной АТФазы. При частичной замене натрия в срезах на литий они не влияли на дыхание и гликолиз. Не угнетается гликолиз и в изолированной цитоплазме, равно как и дыхание в изолированных митохондриях.

Наряду с данными о косвенном влиянии на метаболические процессы имеются сведения о прямом угнетении ртутными препаратами дыхательной функции митохондрий за счет воздействия на систему транспорта электронов. Эти данные подтверждаются тем, что ртутные диуретики тормозят дыхание, стимулируемое динитрофенолом, и, кроме того, несколько уменьшают образование АТФ, что ведет к снижению коэффициента Р/О. Прямое влияние ртутных диуретиков на дыхательную функцию клетки было продемонстрировано на изолированных митохондриях коркового и наружного мозгового вещества почек собак. Промеран в равной степени угнетал дыхание обеих популяций митохондрий, причем это действие, по-видимому, было связано с блокадой SН-групп ферментов, так как снималось цистеином. Сходные данные были получены В. А. Кантария и др. (1976) в отношении новурита, угнетавшего дыхание и аккумуляцию кальция изолированными митохондриями почек крыс. Правда, внутривенное введение новурита крысам не отразилось на дыхании выделенных из почек митохондрий. Напомним также об известном факте торможения ртутными препаратами такого ключевого дыхательного фермента, как сукцинатдегидрогеназа, играющего важную роль в активном транспорте натрия.

Другой стороной в отношении диуретического действия ртутных препаратов является их влияние на проницаемость мембран для пассивного тока натрия. Уже давно установлено, что органические соединения ртути в высоких концентрациях (порядка 1 мМ) повышают диффузию натрия через перитубулярные мембраны срезов почек. Это подтверждено в опытах на собаках, которым вводили изотоп натрия. В последние годы данный вопрос изучался в лаборатории А. А. Лебедева, который обратил внимание на значительную роль потоков натрия, диффундирующих из перитубулярной жидкости в просвет канальца как через клетки, так и благодаря шунтирующему току по межклеточным путям. На основании в основном модельных опытов установлено, что ртутные диуретики увеличивают проницаемость мембран и усиливают обратное поступление натрия в клетки проксимального отдела нефрона, что снижает производительность натриевого насоса (Лебедев А. А., 1967, 1971; Ивашкова И. И., 1970; Кантария В. А. и др., 1973). Следует отметить, что концентрация ртутных препаратов в упомянутых исследованиях была довольно высокой (1— 6 мМ), поэтому окончательную оценку полученных данных должно давать осторожно.

Интересным свойством ртутных диуретиков является выраженное усиление хлоруреза, когда выделение ионов хлора может преобладать над экскрецией натрия. Можно было думать, что это связано с компенсаторной реабсорбцией части натрия в дистальном отделе нейрона, причем оставшийся анион хлора соединяется с аммонием и секретируемым калием. В связи с этим выделение хлора оказывается увеличенным по сравнению с выделением натрия. Вместе с тем уже давно сделано предположение о первичном угнетении активной реабсорбции хлора ртутными диуретиками. Эта мысль была высказана вновь, когда выяснилось существование активного транспорта хлора в восходящем колене петли Генле. Вполне вероятно, что наряду с основным действием на транспорт натрия ртутные диуретики угнетают реабсорбцию хлора в этом отделе нефрона.

Наконец, следует упомянуть о данных Ю. В. Наточина и Е. И. Шахматовой (1976), согласно которым меркузал в концентрации 0,01 мМ снижает последующее влияние АДГ на осмотический транспорт воды через стенку мочевого пузыря лягушки.