Критериями для смены схемы лечения при битерапии, как недостаточно эффективной в течение 12 недель, являются:
- Клиническое прогрессирование ВИЧ-инфекции (переход в фазу прогрессирования или в более позднюю стадию, появление новых вторичных заболеваний) позже, чем через 4 недели от начала лечения.
- Снижение СD4-лимфоцитов более, чем на 30% от исходного (к моменту начала лечения) уровня (если это не вызвано бактериальным или вирусным заболеванием, не связанным с ВИЧ, или прививкой).
- Отсутствие снижения концентрации РНК ВИЧ в крови через 4 недели (если в течение этого времени не было бактериального или вирусного заболевания, не связанного с ВИЧ, или прививки).
4.4 Высокоинтенсивная противовирусная терапия
Под высокоинтенсивной противоретровирусной терапией понимается применение, как минимум, одного препарата из группы ингибиторов протеазы или из группы ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы в сочетании с двумя препаратами из группы ингибиторов обратной транскриптазы нуклеозидных аналогов. Сочетание нуклеозидных аналогов ингибиторов обратной транскриптазы при высокоинтенсивной противоретровирусной терапии подбирается по тому же принципу, что и при битерапии. То есть, берется один из производных Тимидина — АЗТ, Ф-АЗТ, d4T и один из препаратов, не производных Тимидина — ddl или ЗТС (при невозможности их назначения — ddC).
Реже и преимущественно в виде альтернативных применяются другие варианты формирования схем противоретровирусной терапии. Их эффективность и безопасность менее изучены. Это схемы с применением трех ингибиторов обратной транскриптазы нуклеозидных аналогов (при этом вместо ингибитора протеазы или ненуклеозидного ингибитора обратной транскриптазы применяется Абакавир), или сочетание ингибитора протеазы с ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы и ингибитором обратной транскриптазы нуклеозидных аналогов.
Вариантом высокоинтенсивной противоретровирусной терапии может быть одновременное применение четырех и более противоретровирусных препаратов. Это может быть сочетание двух ингибиторов обратной транскриптазы и двух ингибиторов протеазы или добавление в лечебную схему одного из ингибиторов обратной транскриптазы, относящихся к группе ненуклеозидных аналогов. Схемы с применением четырех, а иногда и пяти препаратов используются почти исключительно как схемы резерва при неэффективности, ранее проводимой терапии. Исключение составляют схемы с применением сочетания Ритонавира с другими ингибиторами протеазы.
Обычно высокоинтенсивная противоретровирусная терапия проводится в виде тритерапии. Классическая схема тритерапии (комбинированная терапия) включает в себя два ингибитора обратной транскриптазы и один ингибитор протеазы ВИЧ. В последние годы стали применять схемы, при которых назначается не один, а два ингибитора протеазы, одним из которых является ритонавир, способный значительно увеличивать концентрацию препаратов в крови и замедлять их выведение. В результате ингибиторы протеазы назначаются и меньших дозах и с большими интервалами. В настоящее время считается, что это позволяет повысить эффективность терапии, улучшить ее переносимость, а иногда и снизить стоимость. Кроме того, в последнее время появились схемы высокоинтенсивной противоретровирусной терапии, включающие в себя три ингибитора обратной транскриптазы, один ненуклеозидный аналог и два нуклеозидных аналога. Эти схемы, как правило, более дешевые, и на их фоне реже развивается липодистрофия.
При подборе препаратов для составления схемы высокоинтенсивной противоретровирусной терапии необходимо учитывать возможность взаимодействия препаратов, входящих в схему. При этом иногда приходится менять дозы и схемы приема препаратов. Так, при совместном применении Нельфинавира с Невирапином, разовая доза Нельфинавира должна быть увеличена с 0,75 до 1,0 г, а суточная доза с 2,25 до 3,0 г. Аналогично, при сочетании Индинавира с Ифавиренцем разовая доза Индинавира увеличивается с 0,8 до 1,0 г, а суточная с 2,4 до 3 г. Это повышает стоимость лечения и увеличивает риск развития побочных эффектов. Особенно сильной коррекции (но уже в сторону уменьшения) требуют дозы ингибиторов протеазы при их сочетании с Ритонавиром. При этом стоимость лечения может быть снижена, а риск развития лекарственной непереносимости снижен.
В качестве терапии первого ряда рекомендуется следующая схема, прошедшая клинические испытания в России: Фосфазид по 0,4 г 2 раза в сутки, Диданозин по 0,2 г 2 раза в сутки, Невирапин по 0,2 г 2 раза в сутки.
Критериями для смены схемы лечения при высокоинтенсивной противоретровирусной терапии, как недостаточно эффективной в течение 12 недель, являются:
- Клиническое прогрессирование ВИЧ-инфекции (переход в фазу прогрессирования или в более позднюю стадию, появление новых вторичных заболеваний) позже, чем через 8 недель от начала лечения. Исключение составляют случаи, когда терапия была начата при уровне СD4-лимфоцитов менее 0,2х109/л, или если известно, что на фоне лечения отмечено значительное снижение «вирусной нагрузки».
- Снижение СD4-лимфоцитов более чем на 30% от исходного (к моменту начала лечения) уровня (если это не вызвано бактериальным или вирусным заболеванием, не связанным с ВИЧ, или прививкой).
- Отсутствие снижения концентрации РНК ВИЧ в крови более, чем на 0,5 log через 4-8 недель или более, чем на 1 log через 24 недели (если в течение этого времени не было бактериального или вирусного заболевания, не связанного с ВИЧ, или прививки).
По окончании каждого 12-недельного курса проводится контрольное обследование.
5. Особенности проведения лечения беременных противоретровирусными препаратами
При назначении противоретровирусной терапии в период беременности или выявлении беременности у женщины, уже получающей противоретровирусную терапию, проводится ее консультирование с разъяснением возможного влияния лечения или отказа от его проведения на ее состояние и на здоровье будущего ребенка.
Интенсивность терапии определяется, исходя из имеющихся клинических, иммунологических и вирусологических показаний и данных об особенностях действия препаратов на организм беременной и плода.
В настоящее время ни один из противоретровирусных препаратов не продемонстрировал безопасность для плода при применении в первые 12 недель беременности в хорошо контролируемых клинических испытаниях на людях.
Однако, в исследованиях на животных такая безопасность была продемонстрирована для ddl, Ф-АЗТ, Ритонавира, Саквинавира и Нельфинавира. Для остальных препаратов такие исследования либо не проводились, либо показали наличие такой опасности (АЗТ, ddC, Ифавиренц).
Способность противоретровирусных препаратов проникать через плацентарный барьер сильно варьирует. Она составляет для АЗТ - 85%, для ddC - 30-50%, для ddl - 50%, для d4T - 76%, для ЗТС - 100%. Для Индинавира и Саквинавира — очень низкая. Для Нельфинавира и Ифавиренца — не изучена.
При выявлении обычных показаний до 14 недель беременности вопрос о целесообразности немедленного начала терапии следует решать, исходя из тяжести состояния пациентки, вирусной нагрузки, уровня СD4-лимфоцитов и срока до окончания первого триместра беременности.
Если беременность наступила на фоне уже проводимого лечения, его рекомендуется продолжать, если больная находится в фазе прогрессирования стадии ЗВ или имеет уровень СD4-лимфоцитов менее 0,2х109/л. При необходимости в терапевтическую схему должны быть внесены изменения с подбором препаратов, наиболее подходящих для применения у беременных. В остальных случаях курс лечения может быть прерван до истечения первого триместра беременности. Если возникает необходимость в отмене одного из компонентов терапии (например, из-за токсичности), лучше временно прекратить весь ее комплекс.
При назначении противоретровирусной терапии у беременных рекомендуется, по возможности, избегать схем, включающих в себя Индинавир как препарат, потенциально токсичный для будущего ребенка. При проведении ранее назначенного лечения рекомендуется поменять его на другой ингибитор протеазы. Также не следует применять схемы с применением Ифавиренца. Он является наиболее эмбриотоксичным из применяемых ныне противоретровирусных препаратов (может нарушать развитие плода).
Если лечение приходится назначать в первые 14 недель беременности, предпочтительнее схемы, включающие Фосфазид (Ф-АЗТ) и ddl, как препараты, наименее опасные для плода на этих сроках беременности. При проведении ранее назначенной терапии рекомендуется заменить АЗТ или d4T на Фосфазид, addC или ЗТС на ddl. Из ингибиторов протеазы предпочтение отдается Нельфинавиру.
При выборе между АЗТ и d4T у беременных предпочтение отдается АЗТ, как препарату с доказанной способностью снижать риск внутриутробного инфицирования плода. Если больная уже получает d4T, его нужно заменить на АЗТ (если для последнего нет противопоказаний). Если же по каким-либо причинам больная продолжает получать d4T вплоть до родов, рекомендуется при их начале осуществлять химиопрофилактику передачи ВИЧ при родах с применением АЗТ (при отсутствии в анамнезе угрожающих жизни побочных реакций на его введение) или Невирапина. Прием d4T на время введения АЗТ необходимо прекратить.
Беременные, получающие противоретровирусную терапию с участием ингибитора протеазы, должны быть инструктированы относительно симптомов гипергликемии для самоконтроля. Исследование уровня глюкозы в крови должно проводиться не реже 1 раза в 2 недели.
Любой из зарегистрированных в России противоретровирусных препаратов, даже, несмотря на наличие потенциальной опасности для плода, может применяться, если нет возможности применить вместо него менее опасный препарат.