Лікування неатипової гіперплазії ендометрія у жінок з метаболічним синдромом в пременопаузі (стр. 3 из 6)

Для виявлення факторів ризику рецидивування ГЕ на тлі МС у пременопаузі проведене проспективне дослідження 154 жінок (43 пацієнтки з МС і ГЕ, 37 – із МС без ГЕ, 42 – з ГЕ без МС і 32 умовно здорові без МС і ГЕ). Встановлено, що кількість хворих з обтяженою спадковістю, з ожирінням та гіпертонічною хворобою при МС більше ніж удвічі перевищує аналогічний показник серед хворих з ГЕ без МС, що дозволяє аргументувати думку про спільність патогенезу накопичення маси тіла й розвитку ГЕ. Дисонансом до загальноприйнятої думки (R. A. Ambros et al., 2003) стала відсутність взаємозв’язку між наявністю МС і частотою внутрішньоматкових утручань, тоді як операції на придатках у жінок із МС зустрічалися в 1,4 рази частіше, ніж у групі жінок із ГЕ без МС. Аналіз контрацептивної поведінки виявив, що пацієнтки з ГЕ на тлі і без МС частіше використовували ВМК (р>0,05), тоді як серед пацієнток із МС без ГЕ вищою була частота використання гормональної контрацепції (р<0,05). Це стало для нас підтвердженням ролі високодозованих оральних контрацептивів у профілактиці виникнення ГЕ у цих жінок. У групі з МС жінки частіше мали вагітність, але на 14,5% рідше народжували (74,4%), у них в 2,1 рази частіше виявлялося первинне безпліддя (46,5%), що збігається з даними літератури (G. Garuti et al., 2005), і в 3,4 рази частіше – вторинне (34,8%) (р<0,05), що суперечить даним інших дослідників (І.І. Дідова, Г.А. Мельниченко, 2004; S. Chaudhry et al., 2003), які вважають, що перша вагітність чинить нормалізуючий вплив на репродуктивну систему у жінок з метаболічними порушеннями.

Гірсутизм був виявлений у 27,5%, жінок з МС, що у 1,3 рази частіше, ніж з ГЕ без МС, при цьому гірсутне число, що дорівнює 14,5±1,7 у. о., у цих жінок на 31,3% перевищувало показники групи без МС (р<0,05). Негроїдний акантоз як непряма ознака ІР виявлявся у жінок без МС (2,5%) у 2,9 рази рідше (р<0,05), ніж у групі з МС, тоді як зарубіжні дослідники відзначали його значення на порядок вищим (J. L. Hecht et al., 2005).

ІМТ у пацієнток із МС коливався від 25,7 до 28,9 кг/м2 і був в 1,2 рази вищим, ніж у групі без МС. Величина відношення КТ/КС у групі з МС перевищувала таку у жінок групи без МС на 24,3% (p<0,05).

Вміст жирової тканини в абдомінальній ділянці у жінок із МС складав від 45,8 до 52,0% регіональної маси і був удвічі вищим, ніж у групі без МС (p<0,05), однак вміст жирової тканини в глютеофеморальній ділянці не мав достовірної різниці між обстеженими групами (р>0,05). Пацієнтки з ГЕ на тлі МС відрізнялися від жінок з ізольованою ГЕ вираженим АО на тлі збільшення маси тіла та співвідношення А/Г в групах із МС дорівнювало 1,38±0,26 і було на 44,2% вищим за значення жінок без МС (р<0,05). Цими даними ми доповнили й уточнили результати досліджень зарубіжних авторів (M. Sowers et al., 2003, R. Kaaks et al., 2002), які надали важливішого значення визначенню локалізації жирової тканини, а ніж її кількісній оцінці в складі тіла.

Аналіз гістологічних досліджень ендометрія показав, що в групах з ГЕ на тлі та без МС була однаковою частота простої НГЕ (ПНГЕ) у 62,5% випадків, а також частота комплексної НГЕ (КНГЕ), котра мала місце в 29,4% випадків (р>0,05), що не суперечить даним європейських авторів (S. Biesterfeld et al., 2001). Дослідження характеру експресії РЕ та РП показало, що всі випадки ГЕ були рецепторнопозитивними, а РЕ і РП були виявлені в ядрах клітин. Установлено, що ГЕ на тлі МС у пременопаузі розвилася на тлі помірного ступеня зниження експресії РЕ в залозах (33,5% від норми для простої та 28,9% для комплексної ГЕ), тяжкого ступеня – в стромі (6,0% від норми для ПНГЕ й 5,9% КНГЕ) (р<0,05). Значення IRS РЕ при ПНГЕ та КНГЕ на тлі МС у залозистому епітелії та клітинах строми був майже в 1,5 рази нижчій, ніж без МС (р<0,05). Це супроводжувалося підвищенням експресії РП у залозах (утричі від норми для ПНГЕ й у 3,5 рази – КНГЕ), зниженням легкого ступеня – у стромі (77,8% від норми для ПНГЕ та 74,4% при КНГЕ) (р<0,05). Експресія РП при ГЕ значно більша за показники здорових жінок (р<0,05), а достовірного розходження залежно від наявності у пацієнток МС не виявлено (р>0,05). Експресія РА при ПНГЕ та КНГЕ не залежала від наявності у пацієнтки супутнього МС (р>0,05), але була вищою за показники контрольної групи: у залозах у 2,5 рази при ПНГЕ та КНГЕ, та в стромі – у 1,5 рази для ПНГЕ й у 2,3 рази при КНГЕ (р<0,05).

Відомо, що, крім естрогенів, проліферативну активність регулює фактор проліферації Ki‑67, необхідний для реплікації геномної ДНК (T. A. Shatseva, 2004). Внутрішньозалозиста та стромальна експресія Ki‑67 була виявлена у всіх випадках ГЕ, хоча й відзначені розходження її величини між залозами та стромою. У жінок з ГЕ на тлі МС індекс Ki‑67 у залозах (9,8±1,2% при ПНГЕ, та 12,7±2,2% при КНГЕ) при ПНГЕ був на 25,3% вищим за значення в групі жінок без МС, а при КНГЕ – на 56,3% вищим і перевищував показники групи контролю (3,1±0,3%) (р<0,05), тоді як його експресія в стромі (11,9±1,5% при ПНГЕ, та 12,2±2,3% при КНГЕ) не залежала від наявності МС і відмінності між групами не мала (р>0,05). Це дозволило нам порушити сформоване уявлення про однорідність проліферативного потенціалу ендометрія (S. Ozuysal et al., 2004) та припустити, що при різних типах ГЕ наявні популяції клітин з неоднаковими біологічними властивостями, що мають різні проліферативні потенціали, і здебільшого це стосується клітин залозистого епітелію. При УЗД розміри матки в групах не відрізнялися та не перевищували показники контрольної групи (р>0,05). Товщина ендометрія на 5-7 день менструального циклу у групах з ГЕ на тлі та без МС складала 8,1±1,1 та 8,2±1,2 мм, (у 1,6 рази більше, ніж у контрольній групі), на 20-22 день – коливалася в межах 17,2±2,1 то 18,0±1,9 мм відповідно (у 1,9 рази більше контрольної групи) (р<0,05). ЕМК на 5-7 і 20-22 день менструального циклу у групах не відрізнявся (р>0,05) та був у 1,2 рази вищим за значення в контрольній групі (р<0,05).

У жінок з ГЕ відзначене підвищення вмісту гормонів гіпофіза, імовірно, вторинне відносно до вікових змін, коли рівень ФСГ, ЛГ, пролактину та коефіцієнт ЛГ/ФСГ залежно від наявності МС не відрізнявся (р>0,05). Вміст прогестерону (8,8±0,3 нг/мл), естрадіолу (88,9±8,2 пг/мл) у групах із НГЕ не залежала від наявності МС (р>0,05), а вільного тестостерону (5,5±0,5 пг/мл) була на 34,1% вищи при його наявності (р<0,05). Однак рівень прогестерону був у 2,6 рази нижчим, а естрадіолу та вільного тестостерону – на третину вищим від показників контрольної групи (р<0,05). Розходжень у концентрації ДГЕА-С в обстежених групах не виявлено. У пацієнток із ГЕ і МС відзначався виражений ступінь зниження вмісту ГЗСС (31,7±4,5 нмоль/л), рівень якого був удвічі нижчим за показник групи без МС і втричі нижчим від контрольної групи. Однак зниження ГЗСС у пацієнток із МС важко пояснити тільки впливом гіперандрогенії, і ми припустили, що на цей процес впливає збільшення рівня інсуліну й ІР, описане в роботах із вивчення жінок без ГЕ (А.А. Пищулін, Е.А. Карпова, 2001). Рівень інсуліну при ГЕ на тлі МС (31,2±7,6 мкОД/мл) перевищував показник у групі з ГЕ без МС і в контрольній групі – в 1,9 рази (р<0,05). Індекс ІР НОМА в групах із МС з ГЕ та без неї не відрізнявся, варіював від 4,1 до 7,8 од., тоді як у контрольній групі був майже в 2,6 рази меншим (р<0,05). При оцінці дисліпідемії – одного з основних компонентів МС – виявлена гіпертригліцеридемія, що супроводжувалася зниженням рівня ЛПВЩ. Рівень ТГ у пацієнток груп із МС (2,7±0,5 ммоль/л) був у 1,5 рази вищим, а рівень ЛПВЩ (1,06±0,07 ммоль/л) – у 1,4 рази нижчим, ніж у жінок без МС (р<0,05). При розрахунку співвідношення ТГ/ЛПВЩ визначено, що його величина в групах із МС (2,54±0,65 у. о) майже вдвічі більша, ніж у групі жінок без МС та контрольній групі (р<0,05).

Пацієнткам була проведена традиційна терапія агоністом ГнРГ і прогестагеном. На момент закінчення терапії у групі з ГЕ на тлі МС було майже втричі більше рецидивів ГЕ (13,1%), ніж у пацієнток без МС (4,6%), а через 6 місяців спостереження після лікування в групі з ГЕ та МС загальна кількість рецидивів складала 53,4%, що було на 28,1% більше, ніж у групі жінок з ГЕ без МС (38,0%) (р<0,05).

Під час розрахунку величини показника відносного ризику рецидиву (RR) визначено, що найвищий ризик спостерігався у жінок із ІМТ>27,5 кг/м2, із часткою жирової тканини в абдомінальній ділянці >45%, індексом НОМА >2,9 у. о., IRS Ki‑67 у залозах >5%, із А/Г>1,15 у. о., рівнем прогестерону <9 нг/мл, рівнем інсуліну >25,0 мкОд/мл. Ці дані підтвердилися виявленою позитивною кореляційною залежністю виникнення рецидиву з величиною питомої ваги жирової тканини в абдомінальній ділянці, індексом НОМА, ІМТ, рівнем інсуліну, та негативною – з рівнем прогестерону, тривалістю циклу, рівнем ГЗСС.

Літературні дані останніх років свідчать, що у виникненні ІР значну роль відіграє генетичний дефект рецепторів до інсуліну (R. Ross et al., 2002), а аналіз отриманих нами результатів дав змогу уявити патогенетичну схему розвитку ГЕ у жінок у пременопаузі на тлі МС наступним чином (рис.1). Основними ланками патогенезу розвитку НГЕ у жінок із МС у пременопаузі є: реалізація генетичного дефекту рецепторів інсуліну, розвиток тканинної гіперінсулінемії (ГІ) та ІР, порушення інсулінозалежної гонадотропної регуляції овуляції, посилення під впливом ІР синтезу андрогенів у яєчнику, а також посилення позагонадного синтезу естрогенів у жировій тканині та тканині ендометрія, підвищення проліферативної активності функціонального шару ендометрія під впливом гіперестрогенії.

Рис.1. Основні ланки патогенезу ГЕ на тлі МС у пременопаузі

З використанням найбільш значущих факторів ризику рецидивування ГЕ в пременопаузі на фоні МС були сформовані групи для проведення диференційованого лікування ГЕ. Керуючись наведеними в схемі патогенезу ланками розвитку ГЕ на тлі МС у пременопаузі, ми вирішили для модифікації стандартної терапії використовувати корекцію ІР. Для підвищення чутливості тканин до інсуліну був обраний препарат останнього покоління з групи глітазонів, який є синтетичним лігандом g-рецепторів інсуліну, які розташовуються в ядрах клітин жирової тканини та м’язах. Глітазони приводять до активації транспорту глюкози через стінку судин в тканину, тобто, усунувши ІР, посилюють фізіологічну дію ендогенного інсуліну та знижують його концентрацію в крові В присутності (Z. T. Bloomgarden, 2005). Глітазон призначали в дозі 15 мг один раз на добу протягом 6 місяців на фоні традиційної терапії.