Фагоцитоз плазматическими клетками. Именно с длительным нахождением трепонем внутри клеток связывают формирование стойких серологических реакций при серорезистентном сифилисе. При этом бледная трепонема может находиться в цистернах эндоплазматического ретикулума в обычных фагосомах, либо быть изолирована многослойным мембранным покрытием. В результате внутриклеточного размножения возбудителя могут формироваться многотрепонемные фагосомы, что чаще встречается при вторичном рецидивном сифилисе (Овчинников М.Н., 1981).
Одной из негативных сторон является фагоцитоз трепонем лимфоцитами. Наличие у них миграционного цикла свидетельствует о диссеминации возбудителя в отдалённую лимфоидную ткань и длительном сохранении его в организме (Овчинников М.Н., 1981; Радионов А.Н., 1997).
При иммунологическом исследовании было выявлено повышение фагоцитарной активности нейтрофилов при первичном серопозитивном, вторичном, скрытом раннем сифилисе и при серорезистентности (Соколовский Е.В. и соавт., 1996). В других исследованиях выявили снижение данного показателя у больных ранними формами сифилиса, особенно при патологических изменениях в спинномозговой жидкости (Бурдак В.Н. и соавт., 1989). Было показано, что фагоцитарный индекс и фагоцитарное число при скрытом позднем сифилисе выше, чем при скрытом раннем, что может быть использовано для дифференциальной диагностики этих форм заболевания (Буданова Н.П., 1979). У больных со всеми формами сифилиса под влиянием интенсивной терапии количество лейкоцитов, способных к фагоцитозу возрастает, но способность фагоцитов к захвату микроорганизмов падает. Это можно объяснить тем, что массивные дозы пенициллина и висмутовые препараты подавляют способность лейкоцитов к фагоцитозу. В ответ на это в ретикулоэндотелиальной системе происходит усиление созревания и формирования новых фагоцитов, что проявляется некоторым увеличением фагоцитарного числа (Антоньев А.А., 1977). Известно, что усиление поглощения кислорода при фагоцитозе сопровождается образованием свободных радикалов и формирует аппарат кислородозависимой биоцидности. Как показали исследования, возбуждённое состояние покоящихся нейтрофилов наиболее выражено у больных первичным серопозитивным и вторичным свежим сифилисом. Об этом свидетельствует усиление спонтанной хемилюминисценции. А исследование стимулированной хемилюминисценции доказывает наличие достаточного функционального потенциала фагоцитирующих нейтрофилов периферической крови (Цераиди Н.Ф., 1986).
Содержание сывороточного комплемента при первичном серонегативном и серопозитивном сифилисе не отличается от такового у здоровых, а при вторичном и скрытом раннем сифилисе снижается (Есенин А.А., 1983). В ходе комплексного лечения (пенициллин в соответствующей курсовой дозе, препараты висмута, пирогенал и др.) у больных различными формами сифилиса отмечено нарастание активности комплемента в сыворотке крови (Есенин А.А., 1983). По другим данным (Соколовский Е.В. и соавт., 1996), при первичном серопозитивном, вторичном рецидивном, скрытом раннем сифилисе и при серорезистентности содержание комплемента повышается. Наиболее низкий уровень комплемента в сыворотке крови отмечен у больных вторичным свежим сифилисом. На фоне лечения выявлено снижение показателя при вторичном свежем сифилисе и повышение его при вторичном рецидивном (Соколовский Е.В. и соавт., 1996). Как известно, при вторичном свежем сифилисе освобождается большое количество продуктов распада бледных трепонем в ходе активной элиминации инфекционного агента. Вероятно, потреблением комплемента при этом и объясняется его наиболее низкий уровень на данной стадии заболевания. Хотя нельзя исключить, что это может быть и из-за низкой секреторной активности макрофагов (Paul W.E., 1984). В других исследованиях было установлено, что данный показатель существенно снижен на всех стадиях сифилиса, а на фоне только пенициллинотерапии он снижается ещё больше (Главинская Т.А. и соавт., 1987).
У всех больных, независимо от формы сифилиса, до лечения выявляется повышенная активность лизоцима. При первичном серонегативном, серопозитивном и вторичном свежем сифилисе концентрация лизоцима оказывается выше, чем при вторичном рецидивном и раннем скрытом сифилисе (Есенин А.А., 1983). По данным других авторов этот показатель у больных со всеми формами сифилиса существенно снижен (Главинская Т.А. и соавт., 1987). После курса специфической терапии содержание сывороточного лизоцима снижается, но остается выше по сравнению со здоровыми людьми, и разницы в его содержании у больных с различными формами сифилиса не отмечается (Есенин А.А., 1983; Главинская Т.А. и соавт., 1987).
Значительные нарушения при сифилитической инфекции выявлены в интерфероновом статусе. При сохраненной способности лейкоцитов продуцировать альфа-интерферон, уровень его продукции у больных снижен более чем в 2 раза, а уровень гама-интерферона – в 4,2 раза по сравнению со здоровыми (Некрасова Л.В., 2000). Одним из показателей активности воспалительного процесса у больных ранними формами сифилиса можно назвать повышение уровня сывороточного интерферона, который у здоровых лиц обнаруживается лишь в следовых количествах (Некрасова Л.В., 2000). Учитывая вышесказанное, было предложено использовать наряду с антибиотикотерапией низкомолекулярный индуктор интерферона – амиксин, после чего отмечена нормализация показателей гуморального и клеточного иммунитета (Некрасова Л.В., 2000).
До начала лечения у больных сифилисом было отмечено значительное снижение бактерицидной активности сыворотки крови по сравнению со здоровыми. Наиболее низким этот показатель был выявлен при первичном и вторичном свежем сифилисе. В ходе лечения (пенициллинотерапия) наблюдалось дальнейшее значительное снижение бактерицидной активности сыворотки крови, при этом разницы в показателях у больных с различными формами сифилиса после завершения первого курса лечения не наблюдалось (Есенин А.А., 1983; Главинская Т.А. и соавт., 1987). По мнению Т.В. Васильева и соавт. (1979), более высокий уровень наблюдался у больных поздним скрытым сифилисом по сравнению с больными ранним скрытым сифилисом, позволяет использовать этот показатель в качестве дополнительного теста дифференциальной диагностики этих форм заболевания.
Из всех бактерицидных систем нейтрофилов самыми активными и универсальными по механизму бактерицидного действия признаны неферментные катионные белки, имеющие генетическое родство с ядерными гистонами. В основе их антибактериального действия лежит способность разрушать структуру клетки микроорганизма. Они оказывают неспецифическое действие и к ним не возникает устойчивости микроорганизмов. Катионные белки оказывают своё действие не только внутри клетки, но и внеклеточно. У больных с активными проявлениями первичного серопозитивного, и вторичного сифилиса, по сравнению со здоровыми, количество нейтрофилов, содержащих катионные белки, повышено. С увеличением срока болезни возрастает и количество этих клеток. Комплексное лечение сифилиса препаратами пенициллина по перманентным методам в сочетании с неспецифическими средствами (метилурацил, пирогенал) приводит к снижению и нормализации показателей катионных белков (Лаврик А.У., 1982). Совокупность полученных данных свидетельствует о неодинаковой напряженности факторов неспецифической резистентности при различных формах сифилиса. Наиболее выраженные изменения наблюдаются при заразных формах, тогда как переход заболевания в скрытое состояние сопровождается нормализацией показателей. В связи с этим целесообразно рекомендовать уже с первого курса терапии, независимо от стадии заболевания, сочетание противосифилитических средств с методами неспецифической терапии, о чем говорил Жан Альфред Фурнье ещё в 1899 году (Студницин А.А., Рукавишникова В.М., 1982). Так же следует отметить, что общеукрепляющая терапия была необязательной частью общей терапии в прежней инструкции по лечению сифилиса от 1993 г. (сводилась к применению витаминов, метилурацила, пирогенала) и совсем не упоминается в новой. С целью иммунокоррекции при сифилисе рекомендуется применение целого ряда препаратов (Ломоносов К.М., 1998; Завьялов А.И. и соавт.).
1.2.2. Клеточное звено иммунитета при сифилисе
Известно, что повышение продукции ИЛ 1 клетками моноцитарного ряда развивается в ответ на их стимуляцию антигенами микроорганизмов и является пусковым фактором активации иммунной системы организма. В отдельных работах было показано, что по мере развития иммунного ответа при сифилисе выработка ИЛ 1 подавляется метаболитами арахидоновой кислоты по механизму обратной связи (Tomai M.A., Fitzegald T.J., 1991). Кроме того, подавление выработки ИЛ 1 может осуществляться многими цитокинами (Paul W.E., 1984). Экспериментально было установлено, что введение бледных трепонем в организм кролика вызывает развитие повышенной продукции ИЛ 1 в течение 24 часов, затем уровень синтеза монокина начинает подавляться вырабатывающимися простогландинами (Fitzgerald T.J. et al., 1991). Но у пациентов с различными формами раннего приобретённого сифилиса не обнаружено повышение продукции ИЛ 1 (Соколовский Е.В. и соавт., 1996). Это можно объяснить тем, что запуск иммунного ответа, начинающийся у больных ещё в инкубационном периоде и сопровождающийся повышением продукции ИЛ 1, уже произошел, и к моменту манифестации клинических проявлений продукция ИЛ 1 снизилась до нормальных значений. Достоверное повышение уровня продукции ИЛ 1 было выявлено у пациентов с серорезистентностью (Соколовский Е.В. и соавт., 1996). Стимулирующим фактором синтеза ИЛ 1 может являться персистирующая в организме бледная трепонема. О персистенции возбудителя в организме свидетельствует выработка специфических Ig M (Paul W.E., 1984) и Ig G. Остаётся неясным, почему при серорезистентности не происходит снижение синтеза ИЛ 1 клетками моноцитарного ряда по механизму обратной связи. Предполагается, что отсутствие подавления синтеза ИЛ 1 обусловлено нарушением регуляции функционирующих макро-фагов, что может быть спровоцировано самой бледной трпонемой, которая в результате длительной персистенции приобретает новые свойства. Нельзя ис-ключать и возможность наличия генетического дефекта макрофагов. У больных сифилисом была показана корреляция между определёнными генетическими маркёрами и различным течением инфекции (Ким Э.Г., 1992). При исследованиях иммуногенетических маркёров было установлено, что лица с локусами HLA-антигенов А1, В7, В8 имеют гораздо больший риск заразиться сифилисом, чем лица с локусом В17, которые инфицируются почти в 4 раза реже (Капкаев Р.А. и соавт., 1989). Следует также учитывать, что помимо макрофагов вырабатывать ИЛ 1 могут и В-лимфоциты (Кетлинский С.А. и соавт., 1992). Активация макро-фагов при серорезистентности не сопровождается повышением уровня неоп-терина *(Hubert C., 1984; Wachter H. et al., 1989), что отличается от состояния активации моноцитов при манифестных формах сифилиса. В сочетании с менее выраженным, по сравнению с манифестными формами, повышением в крови бе-та-2-микроглобулина**, это говорит не только о более низком уровне активации иммунокомпетентных клеток, но и об изменении антигенпрезентирующей функ-ции макрофагов.