CYP2D6 і антипсихотики. Нібито проблем у хворих на недостатньо, але, що контролюють симптоми, добре відомі великою кількістю побічних ефектів. Серед найважчих - tardive дискінезії (Tds), мимовільн рухи губ, м'язів, рук і ніг, які з'являються першого року лікування. Tds - частина розладів, відомих як „пірамідальні ефекти". Через 10 років у ніж половини пацієнтів на антипсихотиках розвивається Tds. Причини Tds і дискінезій все ще не ясні, але вони могли бути споріднені з неврологічним пошкодженням, викликаним і/або їх метаболітами. Tds може без, хоча роблять їх значно частіше. Хворі на поліморфізм CYP2D6 більше до симптомів TD, особливо якщо гетерозиготи. Це ілюструє часткову пов'язану з гетерозиготним генотипом. Рішення - заміна ів на препарати, які менш пов'язані з 2D6. як наприклад, респерідон.
Трициклічні антидепресанти (ТЦА). Ці були основними в лікуванні депресії селективних інгібіторів зворотнього захвату серотоніну (SSRIs) і нових похідних, як наприклад, міртазапін. Вони ефективні після вживання протягом тривалого періоду (шести тижнів або більше) та мають атропіноподібні побічні ефекти (сухість, закрепи, і т.п.). Якщо пацієнт не давав відповідь на, то дозу збільшували. Але ТЦА мають вузький терапевтичний індекс, що часто приво до побічних реакцій. У повільних метаболізаторів типова подвійна проблема високої частоти атропіно-подібних побічних ефектів у поєднанні з вужчим терапевтичним індексом та, як наслідок, із ризиком смерті від незначного передозування.
Бета-блокатори. Уповільнення кліренсу бета-блокаторів, як наприклад тімололу, пропранололу та метопрололу, може акцентувати значно їх побічні ефекти, які включають бронхоспазм, розлади серцевої діяльності, головні болі, сексуальна дисфункція, кошмари, депресію, проблеми з метаболізмом глюкози і загальною втомою.
СІЗЗС. Метаболізм СІЗЗС складний, оскільки вони одночасно екстенсивно окислюються, та активно перешкоджають синтезу CYP2D6. Citalopram метаболізується 2D6 до деметильованих похідних за участі 2С19. Fluoxetine перетворюється N-деметилюванням за допомогою ферментів до норфлуоксетину, який необоротно інгібує 2D6. Поліморфізм 2D6 впливає на Citalopramі fluoxetine на багато більш, ніж paroxetine, який метаболізується 2D6 в низьких концентраціях, але є інгібітором у вищих концентраціях. Fluvoxamine і sertraline не залежні від 2D6, хоча sertraline може перешкоджати ферменту in vivo. Комбінації С133С і ТЦА можуть викликати серйозне накопичення ліків у “wild type” індивідуумах, особливо у осіб схильних до поліморфізму.
Опіоїдні анальгетики. Вони включають кодеїн, фентаніл, мепередін, пропоксіфен і петідін. Кодеїн - проліки, оскільки є метильованою версією морфію і повинно бути О-деметилювання 2D6, щоб звільнити морфій, який є анальгетиком. Отже, у повільних метаболізаторів кодеїн матиме ефективність. Оксікодон зазвичай перетворюється на оксіморфон частково за допомогою 2D6 і ефективність цього препарату також знижується у повільних метаболізаторів. Трамадол набагато менш токсичний, ніж морфій, і у процесі О-деметилювання перетворюється на активний метаболіт, що має ефекти опіатів. Фентаніл - надзвичайно сильний опіат, який метаболізується N-деалкілуванням ЗА4 і 2D6 до норфентанілу та інших метаболітів. Повільні метаболізатори мають ризик зростання кількості побічних ефекті при прийомі опіатів у відносно низьких дозах.
Інші препарати. Венлафаксін - інгібітор зворотнього захоплення серотоніну- та норадреналіну і часто виступає препаратом другої лінії у лікуванні депресій після відсутності ефекту від С133С. Він набагато безпечніший, ніж ТЦА, оскільки не є токсичним, немає холінергічних ефектів як ТЦА. На жаль, при першому застосуванні венлафаксину очікувана ефективність не була вражаючою, а побічні ефекти були високі (неспокій і нудота). Це, можливо, проявилось тому, що препарат зазвичай використовували при неефективності СІЗЗС флуоксетину, який є могутнім 2D6 через його метаболіт норфлуоксетин. Цей ефект зберігається кілька тижнів, і це приводить до двома шляхами з утворенням активних метаболітів О- деметил вейлафаксину (ODV) і N-деметилвенлафаксину (NDV). СІЗЗС можливо, впливали на ефективність фвенлафаксину, уповільнюючи його кліренс та збільшуючи побічні ефекти. Це свідчить, що довший „washout" період потрібний після прийому СІЗЗС перед тим як призначити венлафаксін. Тразодон, інший не трициклічний антидепресант або СІЗЗС альтернативний антидепресант, також метаболізуеться 2D6, хоча ще не ясно, яких ефектів очікувати у повільних метаболізаторів.
CYP2C8 Значення поліморфізму CYP2C8 все ще не з'ясовано, хоча представлена інформація щодо метаболізм протипухлинного препарату таксол. Певно 20% європейців мають гетерозиготні форми за SNPs. Поки що було ідентифіковано п'ять поліморфних форм CYP2C8*I-5. CYP2C8*3 і можливо *4 у європейців, які певно мають проблеми при метаболізмі таксолу та арахідонової кислоти, хоча пізніші спостереження свідчать, що цей поліморфізм клінічно не істотний. Даний факт свідчить про необхідність вивчення поліморфізму CYP2C8.
CYP2C9 Цей фермент інтенсивно вивчався і він головний фермент метаболізму ряду, як наприклад нестероїдні протизапальні препарати (діклофенак, ібупрофен, напроксен), гіпоглікемічні препарати похідні сульфосечовини, як наприклад, толбутамід та гліпізід, блокатори рецепторів ангіотензину II лозартан та ірбесартан і ряд інших сульфонаміди, амітриптілін, СІЗЗС, фенітоїн, тамоксифен і s-варфарин). знаходиться на 10 хромосомі і підлягає поліморфізму, який відносно рідко спостерігається у європейців, близько 1-3%. Поліморфіз у жителів Сходу набагато нижчий, близько 0.5%, хоча у гонконзькій популяції вища. Варфарин метаболізуеться 2С9 до неактивного 7-гідрокси похідного і у повільний метаболізаторів може накопичуватися у нормальній дозі та призводити до надмірної антикоагуляції. Проте, клінічно, у пацієнтів контролюють згортальну здатність крові (INR 1.5-3) та титрують дозу препарату. У деяких індивідуумі доза у півміліграму може повністю протидіяти згортанню крові, що менше ніж у 10 разів у звичайній ситуації. Проблеми, можуть з'явилися у початковій стадії терапії, коли надмірна антикоагуляція з'являється при досить низькій дозі і вимагає певного досвіду. Клінічне значеня 2С9 поліморфізму, можливо, є досить рідкою проблемою, порівняно з тим же 2D6. Але все-таки, низька активність 2С9, можливо, потенційно впливає більш ніж на півмільйона жителів тільки у Великобританії.
CYP2C19 Поліморфізм CYP (хромосома 10) був виявлений у середині 1990-х, він метаболізує значну кількість фенітоїн, S-mephenytoin, і деякі барбітурати, бензодіазепіни, циталопрам, циклофосфаміл, індометацин, лансопразол, омепразол, прімідон, R-варфарин, прогуаніл, пропранолол, нелфінвір. кломіпрамін. Частота поліморфізму низька у європейців (3-5%), афро-карібський регіон (2-5%), але набагато частіше у жителів Сходу (15- 20%). Дві мутації спостерігаються у 99% азіатів - повільних метаболізаторів, але у 90% європейців, також відмічаються інші генетичні дефекти. Знову, мутації - SNPs.
CYP3A CYP3A (хромосома 7) пов'язаний метаболізм половини всіх, інтенсивні зусилля були направлені на вивчення особливостей метаболізму CYP3A. Останній є реактивним до всіх індукторів та, що людину. CYP3A метаболізм ліків є здебільшого сумою CYP3A4 та ЗА5 ізоформ, хоча CYP3A7 і CYP3A43 (дуже низький) також відіграють певну роль. У «wild- type» індивідуумах співвідношення між обома варіантами, як головний CYPs, може скласти близько 50:50.
Щодо CYP3A4, він добре зберігає стійкість до мутацій - хоча виявляється >1% ізоформ. PXR зв'язуючі елементи у регуляторній ділянці гену не мають вираженої мінливості, хоча є дефекті у промоутера CYP3A4 в деяких індивідуумів, які мають ізоформу CYP3A4*1B, що зменшує активність CYP у відповідь на гормони. Передбачають, що це приводить до збільшення гормонального рівню і, можливо, спричиняє новоутворення, як наприклад, рак простати. Поки що це не доведено. Інший рідкісніші варіанти CYP3A4 включають CYP3A4*2 і *3, також як і *4-6, виявлені у китайців. Ймовірно, що ще деякі варіації CYP3A4 будуть виявлені у популяціях у майбутньому.
Поки що передбачається, що ЗА4 не має вираженого поліморфізму, а CYP3A5, певним чином, має. CYP3A5*1 - функціональна версія, поки єдиний поліморфний нуклеотид викликає неправильне зчитування гена CYP3A5, що приводить до утворення скороченого і каталітично неадекватного CYP3A4*3. CYP3A5 відсутній або нефункціонуючий приблизно в 70% європейців, але тільки в 40% Afro-Caribbeans. Хоча, якщо поглянути радикально, клінічний ефект не був повністю зрозумілий і, можливо, не настільки великий починаючи з CYP3A4 і ЗА5, проте здається дуже подібний. Звичайно з антипсихотиками подібно до галоперидолу є маленька різниця у метаболізму CYP3A4 і ЗА5 особливо при наявності інгібіторів. Схильність до новоутворень, пов'язаних з метаболізмом гормонів, ймовірно пов'язують з поліморфізмом в СУРЗА5. як наприклад, *3 варіант, замість СУРЗА4.