Інші попіморфізми СУР
Є дані, що СУР2В6 (хромосома 19) поліморфний: він впливає на близько 3-4% європейців. Відомо, що цей СУР метаболізує відносно невелику кількість ліків, яка включає фенобарбітал, бупропіон, циклофосфамід, метадон, іфосфамід.
Фармакокінетика і фармакодинамика лікарських засобів (ЛС) відрізняється в різних людей. Це зв'язано з різними процесами в організмі: з харчуванням, віком, різними захворюваннями, генетичною особливістю пацієнтів. Зміни в генах білків-транспортерів, ферментів, рецепторів і т.д. можуть приводити до зміни фармакологічної відповіді. Такі зміни можуть передаватися з покоління в покоління, поширюватися в популяції. Генетичний поліморфізм характерний і для ферментів цитохрома Р-450.
Вивчені 30 різних форм ферменту P450 (CYP450) людини.
Отримані дані дозволяють припускати, що біля половини з ферментів Р450 відповідально за окислювання субстратів з навколишнього середовища, а саме 1А2, 2А6, 2С19, 2D6, 2Е6, 3А4. CYP2D6 втягнуті у реакції окислювання близько 30 різних ліків, таких як бета-адренергики, антиаритміки, психотропні, антидіабетичні ліки. Інформація про каталітичну активність і рівень експресії різних ферментів у печінці і кишечнику свідчить про важливу роль CYP3A4 у метаболізмі багатьох екзогенних субстратів. Цей фермент вносить основний вклад в окислювання принаймні 50 лікарських речовин, таких як блокатори кальцієвих каналів, імуносупресанты, седативні, психотропні, антигістамінні препарати, антибіотики і стероїдні форми. Генетичний поліморфізм вивчений як мінімум для 4 ферментів Р450 (1А1,2А6, 2С19, 2D6), менш явні свідчення поліморфізму для Р450 (1А2, 2Е6). І що цікаво, дотепер не виявлено поліморфізм по CYP3A4.
Експресія мутантних аллелей може приводити до синтезу ферментів зі зміненою активністю, що у свою чергу може бути причиною зміни швидкості метаболізму ксенобиотиков. У залежності від її в популяції виділяють наступні групи: «активні» метаболізатори, що мають нормальний ген того чи іншого ферменту (до них належить більшість населення); «повільні» метаболізатори – носії мутацій, що приводять або до синтезу дефектного ферменту, або взагалі до його відсутності, результатом чого є чи зниження навіть неможливість метаболізму якого-небудь ксенобіотика; «швидкі» метаболизатори - носії мутацій гена, що приводять до синтезу ферменту з високою активністю.
Поширеність «повільних» і «швидких» метаболізаторов серед населення неоднакова. Найбільші розходження були виявлені між африканською й іншою популяціями, істотну різницю у швидкості биотрансформации мають представники різних народів Азії, причому як між собою, так і в порівнянні з європейцями.
Швидкість біотрансформуючих процесів в індивідуума визначають по активності визначеного ферменту метаболізму (метод фенотипування); по ідентифікації мутантних алелей ферментів детоксикации ксенобіотиків (метод генотипувания); шляхом сполучення цих методик.
В даний час генотипически ідентифіковано більш 1000 ізоферментів цитохрома Р-450, розроблена їхня класифікація. Але для практичної медицини методики генотипування залишаються недоступними через складність їхнього проведення і високої вартості. Фенотипічні ж методи (визначення біотрансформуючої здатності організму по швидкості метаболізму модельної речовини) недосконалі. Так довгий час тест, що застосовується з цією метою антипіриновий, відбиває активність ферменту CYP1A2 системи цитохрома Р-450, внесок якого в окислювання лікарських засобів складає лише 8,2%. Розробити універсальний тест для визначення активності всіх підродин цитохрома Р-450 неможливо, але на наш погляд актуальний пошук модельної речовини для дослідження CYP2D6 тому що цей фермент відповідає за метаболізм більш 35% найбільше часто застосовуваних лікарських засобів (нейролептиків, антидепресантів, β-адреноблокаторів, наркотичних препаратів, гіпотензивних засобів), а також канцерогенів групи нітрозамінів.
З погляду сучасної біології і медицини саме від метаболічного статусу організму залежать: ризик розвитку і характер плину багатьох захворювань, у тому числі злоякісних пухлин; успіх фармакотерапії, особливо якщо вона призначається на тривалий час, і одночасно застосовуються кілька препаратів. У залежності від швидкості біотрансформуючих процесів та саме речовина може робити різну дію на різних індивідуумів: від індиферентного до токсичного. Крім того особливості метаболізму повинні враховуватися при трансплантації органів і тканин додатково до використовуваного критерію імуносумісності. Саме біотрансформуючі особливості організму повинні служити критерієм при професійному доборі працівників у хімічній промисловості й в інших шкідливих виробництвах. У цілому ж проблема набагато ширше і торкається не тільки медичного аспекту. Цілком можливо, що від особливостей метаболізму залежить виникнення лікарської і токсикологічної залежності (алкоголізму і наркоманії). Але тип елімінації не є фатальною неминучістю, він може бути змінений за допомогою індукторів чи інгібіторів печіночних ферментів.
Таким чином, тип елімінації пацієнта є прогностичним чинником ризику різних патологічних процесів, визначає плин захворювань і успіх фармакотерапії.
У результаті існує можливість прогнозувати фармакологічну відповідь на ліки, а також підвищити ефективність і безпеку застосування ліків.
1. Верткин А.Л., Клиническая фармакология: Учебное пособие/А.Л. Верткин, С.Н. Козлов. - М.: ГЕОТАР - Медиа, 2007. - 461с.
2. Клиническая фармакология: Учебник / Под ред. В.Г. Кукеса. - 3-е изд. перераб. и доп. - М.: ГЕОТАР - Медиа, 2006. - 944с.
3. Клиническая фармакология: Учебник для вузов / Под ред. В.Д. Соколова. - М.: "Колос", 2002. - 464с.
4. Кузнецова Н.В., Клиническая фармакология: Учебник/Н.В. Кузнецова. - 2-е изд. перераб. и доп. - М.: ГЕОТАР - Медиа, 2009. - 271с.
5. Мешковский А.П. Надлежащая клиническая практика/А.П. Мешковский // Фармаптека. - 2008. - №12. - с.13-17.
6. Сидоренкова Н.Б., Манукян, А.В., Пронина, Н.В. Основы клинической фармакологии / Под ред. Н.Б. Сидоренковой. - Барнаул: Издательство АГМУ, 2003. - 337с.
7. Харкевич Д.А., Фармакология: учебник для медвузов / Д.А. Харкевич. - 8-е изд. перераб. и доп. - М.: ГЕОТАР - медиа, 2005. - 735с.