Нервная система одна из первых реагирует на изменения окружающей среды, поэтому действие нейротропных веществ при изменении среды заметно моделируется. Одной из таких реакций является действие стимулятора центральной нервной системы фенамина на сгруппированных и одиночных (изолированных) животных. Острая токсичность препарата при внутрибрюшинном введении, по нашим данным, η группе животных в 4 раза выше, чем у изолированных животных. А при чпероральном введении, когда в систему добавляется еще фактор всасывания в пищеварительном аппарате, токсичность фенамина для сгруппированных животных увеличивается в 11 раз. С другой стороны, длительная изоляция животного порождает у него агрессивность, и в таких условиях токсичность %ΗΌ же фенамина для мышей значительно повышается.
Резко влияет на действие лекарств температура окружающей среды. Различия могут быть не только количественными, но и качественными. Например, гидергин, эрготамин и серотонин вызывают у белых крыс гипертермию только при температуре выше 30 °С, при более низкой — гипотермию. Аминазин вызывает гипертермию при температуре выше 36 °С, 2,4-динитрофенол — выше 20 °С; при более низкой — снижается ректальная температура. Важно отметить, что при снижении температуры воздуха с 30 °С до 18°С токсичность аминазина для грызунов повышается почти в 3 раза.
Выраженные реакции возникают при введении атропина и других
холиноблокаторов. В связи с тем что холиноблокаторы нарушают пери
ферическую терморегуляцию путем угнетения потовых желез, введение
их в жаркое время может привести к фатальному исходу. У крыс
гидроксилирование ацетанилида микросомами печени при воздействии
холода повышается в 2 раза, у мышей метаболизм 2-нафтиламина при
воздействии холода ускоряется на 50%, при сочетанном действии
холода и шума — на 100 %.
Влияние температурного фактора на фармакодинамику лекарств необходимо учитывать в клинической практике, поскольку лекарства часто назначают при различных температурных режимах и больным с резко нарушенной терморегуляцией.
Однако даже эффекты лекарства одной фармакологической группы В условиях охлаждения могут быть противоположными. Так; гипотермия понижает нейромышечную блокаду, вызванную тубокурарином, и усиливает ее при введении дитилина.
Своеобразное влияние на действие лекарств оказывает лучевая энергия, После обнаружения фотодинамического эффекта акридина, то есть резкого возрастания отрицательного действия этого красителя на освещенных инфузорий, появилось много сообщений о роли различных видов лучистой энергии (гамма-лучей радиоактивных веществ, рентгеновских лучей, ультрафиолетовой видимой части спектра, инфракрасной радиации) в фармакодинамике лекарств. Установлено, что после курса рентгенотерапии у больных извращается действие кофеина. В первые часы после облучения снижается чувствительность животных к барбитуратам. На фоне лучевой терапии коразол утрачивает свое антидотное действие по отношению к барбитуратам.
Напротив, действие ионизирующей радиации и алкилирующих агентов, в частности противоопухолевых средств, потенцируется. Необходимо также помнить о том, что под влиянием ионизирующей радиации изменяются генетические, обменные процессы, что сопровождается нарушением кинетики ксенобиотика в организме.
Отмечено, что под влиянием ионизирующей радиации угнетается гидроксилирование стероидов, десульфурация глутатиона, образование парных соединений. Эти сдвиги могут быть причиной неожиданного извращенного действия лекарства на всех уровнях. В связи с этим при фармакотерапии больных, подвергшихся лучевой терапии, необходима большая осторожность.
Ультрафиолетовые лучи способствуют превращению холестерина в витамин D, который регулирует обмен кальция и фосфора в организме. Естественно, действие веществ, влияющих на минеральный обмен, при облучении ультрафиолетовыми лучами будет существенно изменяться. Существуют вещества, сенсибилизирующие организм к лучистой энергии. Кроме известных в настоящее время фотосенсибилизаторов (бероксан, аммифурин, псорален), следует назвать красители (эозин, трипафлавин, метиленовый синий и др.), нейротропные средства — барбитураты (барбитал, фенобарбитал) и производные фенотиазина (аминазин и др.), химиотерапевтические вещества (сульфамиды, в том числе и противодиабетические), антибиотики (тетрациклины), противогрибковые (гризеофульвин) и др. Конечно, механизм фотосенсибилизации очень сложен. В одних случаях под влиянием лучистой энергии образуются свободнорадикальные соединения, особенно соединения, содержащие Π-электронную систему, в других — под влиянием лекарства образуется порфирин, вызывающий фотосенсибилизацию; в третьих — возникает комплекс лекарства и белков, активизирующийся светом и трансформирующийся в антиген. На этом основании выделяют фототоксические и фотоаллергические реакции.
Более 100 лет тому назад было высказано предположение, что видимый свет выполняет не только оптическую, но и биологическую роль. Это становится понятным, если учесть, что между третьим нейроном сетчатки и вегетативными ядрами существуют ассоциативные связи. Принимая во внимание связи, существующие между этими ядрами и гипофизом, можно понять механизм влияния некоторых видов монохроматического света на шишковидную, щитовидную и половые железы. Сдвиги вегетативного фона и эндокринного профиля отражаются на колебаниях суточной эффективности лекарств. Известно, что строфантин, диуретические, снотворные, введенные вечером, действуют сильнее, чем в другое время суток. В литературе имеются данные об изменении токсичности в зависимости от биоритмов.
Очевидно, в процессе эволюции живых организмов выработались «биологический день» и «биологическая ночь»;" этим можно объяснить многие сложные процессы действия лекарств при изменении освещенности .ШХ проявления биологической ритмики организма. В опытах па мышах установлено, что токсичность цитостатических средств (оли-помпцинп, 5-фторурацила) утром в 2 раза выше, чем вечером. Эти колебания токсичности хорошо коррелируют с периодичностью митотической активности клеток почек. Утром бетп-адрсноблокаторы действуют сильнее, чем введенные и ТАКОЙ же доля днем.
В последнее время привлекли к себе внимание проблема влияния на биологические процессы, втом числе на реакции органа на лекарства, магнитного поля. Установлено, что с возрастанием энергии магнитного поля и длительности его действия увеличивается реакция отдельных органов на медиаторы адреналин и ацетилхолин. В связи с тем что исследовании η этом направлении только начались, можно ожидать новых интересных жданных об изменении действия лекарств под влиянием магнитного поля, которые будут использованы при создании рациональной фармакотерапии.
Современному человеку нужно осваивать космос и горные вершины, погружаться в мировой океан и подвергаться операциям в гипо- и гипербарических условиях. Поэтому крайне важно располагать данными об особенностях действия лекарств при различных видах гипоксии. Показано, что при гипобарической гипоксии повышается токсичность симпатомиметических аминов, увеличивается продолжительность сна в случае введения барбитуратов, усиливается депрессивное действие барбитала, хлоралгидрата, снимаются судороги после введения семикарбазида. В опытах на собаках установлено, что продолжительное пребывание в высокогорной местности усиливает гипотензивное действие папаверина и ослабляет — дибазола. Адаптация к высокогорным условиям сопровождается уменьшением разницы в действии лекарств по сравнению с контролем, но исходный уровень реактивности достигается редко,
Каждое химическое средство при гипоксии проявляет какие-то ему присущие свойства. Литературные данные, касающиеся действия лекарств на отдельные системы, органы, ткани, клетки, субклеточные структуры и ферменты дыхательной цепи при гипоксии, очень разноречивы. Можно ЛИШЬ отметить, что вещества, усиливающие обменные процессы, двигательную активность и возбуждающие нервную систему, отличаются повышенной токсичностью. В клинической практике приходится наблюдать различные виды гипоксии (гипоксическую, гемическую, циркуляторную и гистотоксическую), а еще чаще их ерчетанные формы. Рациональная фармакотерапия возможна только при учете особенностей действия лекарств.
К важным факторам формирования реакции организма на ксенобиотики относится характер питания. Известно, что лекарства быстрее всасываются натощак и медленнее — после еды. Голодание способствует угнетению биотрансформацни лекарств и, в частности, скорости гидроксилирования ацетаниламида, диметилирования меперидина, метаболизма гексобарбитала и других соединений, но не оказывает влияния на микросомальное восстановление паранитробензойной кислоты. У голодающих животных глюкуронидные парные соединения образуются в меньшем количестве, чем в норме, хотя активность ферментов при этом не снижается, ускоряется всасывание из пищеварительного аппарата лекарств, быстрее проявляется их токсическое действие. Общеизвестно, что во время голодания применение инсулина дает токсический эффект. В условиях белкового голодания, несмотря на введение в больших количествах витаминов, развиваются гипоавитаминозы в связи с нарушением синтеза белковой части ферментов, в состав которых н виде коэнэимов входят витамины.
Анализ литературных данных показывает, что изменение механизма действии лекарств на фоне различных гипо- и авитаминозов обусловлено специфическим компонентом, связанным с нарушением определенных звеньев метаболизма, и неспецифическим компонентом, связанным θ изменением реактивности организма.
В ряде случаев фармакологический эффект при углеводном питании существенно отличается от такового в контрольной группе. Количество случаев язвы желудка и эмбриотоксического эффекта под влиянием приема кислоты ацетилсалициловой у крыс, содержавшихся на углеводной пище, выше, чем у контрольных животных» получавших достаточном количестве белки.