Все аномалии развития скелета, обусловленные генетическими факторами, Б.В. Конюхов, Fraser, Wittner и другие разделили на группы с пороками развития, связанными с нарушением закладок органов и тканей; нарушением дифференцировки хрящевой и костной ткани, нарушением эндохондральной оссификации. В результате этих нарушений возникают системные или локальные поражения скелета. Одни аномалии скелета возникают от первичного действия мутантных генов в клетках развивающихся пораженных костей, другие - от вторичных генных эффектов. При нарушении закладок скелета чаще возникают локальные врожденные уродства: полидактилия, олигодактилия, синдактилия, недоразвитие конечностей и другие пороки. Первично может поражаться не только мезодерма, но и эктодерма.
При нарушении роста и дифференцировки хрящевой ткани возникают такие наследственные заболевания, как ахондроплазия, характерным признаком которой является укорочение верхних и нижних конечностей, низкий рост. При нарушении эндотрахеальной оссификации возникают болезни типа несовершенного остеогенеза.
Для определения наследственного характера того или иного заболевания необходимо изучать родословные, что позволяет одновременно определить и тип наследования данной патологии - доминантный или рецессивный. Для выяснения роли генов в этиологии врожденных уродств можно использовать близнецовый метод, с помощью которого определяется степень конкордантного заболевания и выясняется роль наследственного фактора.
В заключение следует еще раз подчеркнуть, что врожденные уродства могут возникнуть в равной степени как от внешних, так и от внутренних факторов. Иногда вредное влияние на развивающийся организм могут оказать одновременно два фактора - эндогенный и экзогенный. Тератогенные факторы не являются специфическими, так как один и тот же вредный агент может вызвать различные деформации и, наоборот, различные тератогенные вещества могут вызвать один и тот же вид порока. Все зависит от периода беременности, в котором действуют эти агенты.
Патогенез врожденных пороков развития очень сложен. При эмбриопатиях наблюдается тяжелое поражение тканей и органов в процессе эмбриогенеза, при фетопатиях - пороки развития возникают вследствие нарушения уже сформировавшихся органов и систем организма. Характер врожденного порока и степень тяжести его определяются главным образом стадией развития, в течение которой действовал эмбриотоксический и тератогенный факторе.
1В основе патогенеза лежит либо деструкция ткани, из которой развивается орган, либо остановка ее развития. Недостаточное количество мезодермальной ткани в зачатке конечностей может привести к уменьшению числа ее сегментов. Увеличение числа пальцев может быть связано с увеличением мезодермальных клеток. Это наблюдается в той стадии, когда начинается уплотнение мезенхимы - зачатка костей.
Синдактилия у мышей, например, связана со слиянием закладок II и III пальцев эмбриона либо вследствие первичной дегенерации группы мезодермальных клеток в преаксиальной части почки конечностей, либо за счет гиперплазии эктодермы. Аналогичное мнение высказывали Carter и Zwilling. Они показали, что уменьшение количества мезенхимальных клеток и преаксиальной части почки конечности эмбрионов ведет к уменьшению или отсутствию закладки определенных сегментов конечностей, в том числе и пальцев. Следовательно, увеличение или уменьшение объема эктодермальной ткани или мезодермы приводит к возникновению аномалии развития конечностей или их сегментов.
Наши исследования подтверждают такой генез врожденных пороков развития конечностей. Мы исследовали плоды, извлеченные из матки крыс, которым во время беременности внутрибрюшинно вводили 6-меркаптопурин по методике А.П. Дыбана. Под наркозом производили прижизненную наливку артериального русла плодов через пупочные сосуды, сердце или аорту водным раствором берлинской лазури и подготавливали просветленные препараты. Из этих же плодов готовили препараты для морфологического исследования. Было выявлено, что у плодов с нарушением развития стоп, голеней и бедер имели место значительные изменения в хрящевых зачатках костей и окружающей их мезенхиме. Эти изменения выражались в виде:
уменьшения количества клеточных элементов в хрящевых зачатках костей, надхрящнице, соединительной ткани кожи и фасциально-связочном аппарате;
задержки дифференцировки тканей или капиллярных отделов сосудистой сети опорно-двигательного аппарата;
нарушения закладки и разделение хрящевых зачатков костей, асимметрии их аппозиционного роста;
задержки врастания скелетной мезенхимы и капилляров в зоны дегенерации хрящевых зачатков и более позднее появление ялер окостенения;
асимметрии и дисхронии энхондральной оссификации и периостального костеобразования;
задержки созревания и гипоплазии соматической мускулатуры, фасциально-связочного аппарата и кожи;
нарушения общего роста конечностей;
во вторичной перестройке магистральных кровеносных сосудов за счет редукции части ветвей и перекалибровки межартериальных анастомозов в результате изменения условий и регионарной гемодинамики.
Все эти изменения в данном случае следует объяснить цитотоксическим, тератогенным действием 6-мерка-птопурина. Надо полагать, что аналогичные изменения происходят и при формировании других пороков.
Существуют данные, свидетельствующие о большом значении системы микроциркуляции для жизнедеятельности тканей в обычных и патологических условиях. Согласно этим данным обменные процессы, лежащие в основе жизнедеятельности тканей, обеспечиваются системой микроциркуляции, осуществляющей доставку кислорода и субстратов, необходимых для обменных процессов, и эвакуацию метаболитов. За счет этого обеспечивается и тканевой гомеостаз - динамическое постоянство непосредственной внутренней среды, окружающей клетки, то есть поддерживаются оптимальные условия для жизнедеятельности и развития клеточных элементов тканей и органов.
В ряде работ последних лет по изучению механизмов тератогенеза подчеркивается значение факторов, связанных с нарушением функций микроциркуляции. Так, в генезе нарушений развития плода большое значение отводят гипоксии, повреждению сосудов и вторичным нарушениям микроциркуляции, а также нарушению эмбриотрофного питания и тканевого дыхания.
Мы выяснили, что как во внутриутробном периоде, так и на ранних стадиях постнатального роста в недоразвитых конечностях имеет место задержка созревания капиллярных сетей. Недостаточная микроциркуляция ведет к нарушению условий дифференцировки клеточных элементов, в свою очередь неравномерное развитие мезенхимы, по-видимому, задерживает становление капиллярно-тканевых отношений и гистотипическую дифференцировку. В результате этого нарушаются пространственно-временные соотношения в развитии отдельных компонентов конечности, то есть нарушается программа развития составленных элементов сложной органно-тканевой системы, что проявляется в виде пороков развития различной выраженности, то есть появляются локальные нарушения гистотипической и органотипической дифференцировки в виде задержки развития ядер окостенения, асимметрии и дисхронии оссификации.
Б.В. Конюхов, как и другие авторы, полагает, что аналогичные процессы при формировании врожденных пороков происходят и у человека, то есть первичные нарушения развития конечностей могут выражаться увеличением или уменьшением материала закладок или дегенеративными изменениями их клеток, обусловленных мутацией генов, а также в результате нарушения микроциркуляции и капиллярно-тканевых отношений. С возрастом врожденные пороки, как правило, прогрессируют, что связано с вторичными статико-динамическими нарушениями, углубляющими и способствующими асимметрии роста конечностей и прогрессированию деформации.
Частота врожденных пороков развития. Среди всех болезней человека врожденные пороки развития составляют от 0,3 до 12%. Тяжелые пороки развития отмечены в 1-3% всех исследованных трупов. Монофакториальные наследственные дефекты у детей составляют 0,5%, среди населения в целом - 0,8%. Частота врожденных аномалий, обусловленных аберрацией хромосом среди детей, достигает 0,4%, среди населения - 10%. В США хромосомные болезни встречаются в среднем 1: 200, что означает ежегодное рождение 20 000 детей с аномалиями развития.
По данным Sayegh выявлено, что в 34,6% семей, где есть один ребенок с уродствами, находят обязательно аномалии развития у других членов семьи, в контрольных семьях врожденные аномалии выявлены лишь в 8,5%. В 50% случаев врожденные аномалии сходны у членов одной семьи. Частота расщепления зубов и нёба выявлена в Англии - 1: 515 новорожденных, в Японии - 1: 333. Врожденный вывих бедра, наоборот, в Англии встречается в 10 раз меньше, чем в Японии.
Spinabifida в среднем 1: 1000, но в разных странах неодинаково, в Англии, например, ее частота в 10 раз больше, чем в Японии.
Высокую частоту некоторых наследственных заболеваний объясняют наличием в популяции генокопий и фенокопий. Достоверное определение частоты, характера и типа наследования можно выяснить лишь при проведении биохимического, гистологического и генетического анализов. По данным Neel, в США 2 млн. людей имеют те или иные наследственные дефекты. Американский генетик Reed пишет, что примерно 1 из 50 детей имеет значительное физическое или умственное нарушение, обусловленное в большой степени генетическими факторами. В Японии, после взрыва атомной бомбы, количество врожденных уродств резко возросло. Так, в Хаяси среди 887 мертворожденных у 142 нашли уродства, несовместимые с жизнью.