Реферат на тему:
«Воспаление как фактор дестабилизации атеросклеротической бляшки и развития острого коронарного синдрома»
Клиническое течение ИБС часто характеризуется непрогнозируемостью, и более чем у 60 % лиц ОКС развивается на фоне гемодинамически незначимого стеноза, не превышающего 50 % и не вызывающего ишемических событий. По данным метаанализа 4 крупных исследований, только у 14 % пациентов острый ИМ возникал на фоне стеноза с выраженностью более 70 %, а у лиц с предшествовавшими ОКС или ИМ.
Данные ряда клинических наблюдений свидетельствуют о том, что причиной развития ОКС является не выраженность стеноза, а нестабильность атеросклеротической бляшки, поэтому реваскуляризационные вмешательства уменьшают тяжесть симптомов стенокардии, повышают качество жизни больных с ИБС, но мало отражаются на риске развития ИМ. С другой стороны, лисидокоригирующая терапия, практически не влияя на тяжесть заноза, оказывает выраженное профилактическое действие на возникновение конечных точек.
В последние годы накапливается все больше фактов, свидетельствующих о ведущей роли воспаления инициации атеросклероза. Нестабильность бляшки определяется, прежде всего, текущим в ней воспалительным процессом. И в этих случаях развитие ОКС провоцируется инфицированием. Известно, что частота развития ИМ и кардиальная летальность значительно возрастают во время и после бактериальных инфекций и эпидемий гриппа.
Установлено также, что примерно у 4 % пациентов с бактериемией в течение 1 мес развивается ИМ, и до 10 % всех инсультов связаны с предшествующим бактериальным инфицированием. При полостных хирургических вмешательствах часто происходит транзиторная бактериемия или попадание бактериального эндотоксина (ЛПС) в циркуляцию, что вызывает системный воспалительный ответ и продукцию цитокинов; у этих больных на протяжении нескольких недель после вмешательства отмечают повышенный риск развития острого ИМ. Все это свидетельствует о том, что инфекция или острое системное воспаление могут временно повышать риск развития острых коронарных событий, на это указывает также корреляция между уровнем маркеров воспаления (СРП, цитокинов, количеством лейкоцитов) в плазме и риском обострения ИБС.
В ряде крупных многоцентровых исследований подтверждено, что системный воспалительный процесс является важнейшим компонентом нестабильной стенокардии, а у больных с ОКС повышенный уровень маркеров воспаления означает ухудшение прогноза. Так, в длительном (на протяжении 23 лет) наблюдении 2014 здоровых лиц было установлено, что увеличенная СОЭ является сильным прогностическим признаком наиболее агрессивных форм ИБС и высокой кардиальной летальности. Увеличение СОЭ вызывается белками плазмы, прежде всего белками острой фазы воспаления, которые угнетают отрицательный заряд, поддерживающий суспензионную стабильность эритроцитов. К этим белкам относят фибриноген, иммуноглобулины, ЛП и а-2 макроглобулины. В другом крупном исследовании с участием 1726 пациентов с ИБС и ангиографически подтвержденным атеросклерозом венозных артерий также показано достоверное возрастание СОЭ, коррелирующее с выраженностью поражения. За 92 года наблюдения риск развития летального исхода у пациентов в верхнем квартиле величины СОЭ был повышен на 72 % [193].
Более 20 % всех летальных исходов при нестабильной стенокардии отмечено при величине СОЭ, превышающей 15 мм/ча , как фактор риска это соответствует содержанию общего количества в 8 ммоль/л. В то же время, у большинства лиц, погибших от кардиальных причин, СОЭ остается нормальной или только увеличенной, и потому ее высокое значение рассматривают как достоверный показатель высокой агрессивности и злокачественности течения ИБС. Это же характерно и для другого маркера системного воспаления — СРП, нормальный уровень которого отмечен примерно у 75 % больных с острым ИМ [166].
Участие системного воспаления в развитии нестабильной стенокардии подтверждается наличием в периферической крови больных активированных лимфоцитов и моноцитов, высоким уровнем белков острой фазы, и выраженность этих изменений является предиктором клинического исхода. Активация циркулирующих моноцитов при развитии ОКС в большей степени является следствием системного воспаления, чем повреждения миокарда, и повышенный уровень тропонина обнаруживают не более чем у 30 % больных с дестабилизацией.
Моноциты пациентов с нестабильной стенокардией имеют отчетливые признаки стимуляции 1РК-у, который является их наиболее мощным активатором и содержание которого в крови при нестабильной стенокардии достоверно выше, чем при стабильной. То, что источником 1РК-у являются преимущественно Т-лимфоциты, указывает на ведущую роль иммунного ответа в развитии воспаления при ИБС.
Значимость системного воспаления в развитии острых форм течения ИБС отчетливо проявилась в крупном исследовании, в котором на протяжении 22 лет наблюдения было отмечено 280 случаев развития острого ИМ. Частота его развития в каждом последовательном периоде уменьшения содержания в плазме альбумина возрастала у мужчин на 74 %. После учета всех других факторов риска обратная зависимость между содержанием в плазме альбумина и риском ИМ оставалась закономерной.
Одним из наиболее достоверных показателей риска возникновение острого ИМ у пациентов с бессимптомным течением заболевания является высокий уровень СРП, и пропорционально ему возрастает эффективность аспирина в предупреждении ИМ.
Такая зависимость между активностью системного воспаления, наличием разрушенной атеросклеротической бляшки была в исследовании, включавшем 90 пациентов с острым ИМ, которым в сроки до 6 ч от появления симптоматики проводили внутрисосудистое ультразвуковое исследование и определяли уровень СРП. Разрушенную бляшку обнаруживали у 70 % больных с содержанием СРП свыше 3 мл/л и у 43 % — с нормальным содержанием СРП. При многофакторном анализе наличие разрушенной бляшки было единственным фактором, коррелирующим с уровнем СРП. Между уровнем тропонина при поступлении и содержанием СРП не было отмечено зависимости. На основании этих данных было сделано заключение, что уровень СРП в плазме у больных с ИБС отражает воспалительную активность атеросклеротической бляшки и риск ее разрушения [236].
Установлено также, что снижение активности локального воспаления в атеросклеротической бляшке способствует ее стабилизации. Так, применение аспирина в низких дозах у мышей приводило к достоверному уменьшению содержания в крови воспалительных цитокинов 1САМ-1, МСР-1, ФНО-а, ИЛ-12, не влияя на уровень липидов. При этом содержание макрофагов в стенке сосуда уменьшалось на 57 %, содержание ГМК и коллагена в ней возрастало на 77 % [51].
Благодаря ряду клинических и экспериментальных исследований, участие воспаления и иммунных реакций в эрозии и разрушении атероматозной бляшки и развитии ОКС в настоящее время не вызывает сомнений. В симптоматических бляшках воспаление имеет более выраженный характер, и в их покрышке обнаруживают большое количество макрофагов и Т-клеток при относительно малом количестве ГМК, способных продуцировать коллаген и другие компоненты соединительнотканного матрикса. В них также установлена усиленная экспрессия ЦОГ-2, которая сочетается с макрофагами и ГМК, с усиленной продукцией РОЕ, ММР-2 и ММР-9, что является одним из важнейших механизмов разрушения бляшки [45].
Активация воспалительных клеток, инфильтрирующих бляшку (макрофагов, Т-лимфоцитов, тучных клеток) приводит локальной продукции провоспалительных медиаторов, протеолитических ферментов, прежде всего микропрокоагулянтных соединений. Сочетание этих факторов является основой связи между воспалением, деградацией малярийных белков, повышением коагуляциейного потенциала.
Признаки воспаления у пациентов с нестабильной стенокардией обнаруживаются как локально в области пораженного сосуда, так и системно, в циркулирующей крови. Локальная активация воспалительных клеток является следствием процесса, происходящего в бляшке, и способствует ее разрушению с усиленной экспрессией прокоагулянтных и вазоконстрикторных соединений. У лиц с ОКС значительно возрастает содержание в крови ИЛ-6, который активирует макрофаги и стимулирует продукцию ими ММРз. Эти процессы определяются активацией локальной РАС, так как в атеросклеротических бляшках венечных артерий пациентов с ИБС отмечают сочетанную экспрессию АПФ, А II, его Рецепторов, ИЛ-6 и макрофагов. Активация АПФ в стенке конечных артерий, пораженных атеросклерозом, усиливает локальную продукцию А II, который затем индуцирует синтез ИЛ-6 макрофагах и ГМК, способствует рекрутированию моноцитов. Это обусловливает участие А II воспаления в стенке сосуда, повышении коагуляции потенциала крови и развитии ОКС.
Так, у 47 больных при проведении АКШ установлена прямая зависимость между активностью ММРз в перикардиальной жидкости и функциональными объемами сердца. Это означает, что оксидантный стресс у больных с ИБС играет важную роль в активации ММРз и ремоделировании ЛЖ [134].
В предшествовавших разделах уже упоминалось, что в процессе взаимодействия клеток атеромы существенная роль принадлежит системе СВ40/СВ40Ь. Активированные Т-лимфоциты в бляшке продуцируют гликопротеид СО40Ь и через него регулируют активность клеток, содержащих СВ40, - В-лимфоцитов, моноцитов и эндотелиоцитов, экспрессию молекул адгезии с рекрутированием циркулирующих лейкоцитов, продукцию цитокинов, ММРз и ТФ [225].
У лиц, погибших от ИМ, преобладающими типами клеток в разрушенной бляшке являются макрофаги и Т-лимфоциты. Активированные Т-лимфоциты и тромбоциты активируют СВ40 эндотелиоцитов, усиливают продукцию свободных радикалов кислорода и угнетают миграцию эндотелиоцитов. Этот эффект воспроизводился рекомбинантным СО40, имитирующим действие активированных Т-лимфоцитов и тромбоцитов, устранялся М-ацилцистеином и витамином С, что свидетельствовало о вовлечении свободных радикалов кислорода в его развитие [277]. Помимо этого, 1РК-у, высвобождаемый Т-лимфоцитами, угнетает синтез коллагена и повышает склонность бляшки к разрушению, а также способствует задержке и активации макрофагов в стенке сосуда, высвобождению ММРз, разрушению коллагена и эластина. Цитокины стимулируют неоваскуляризацию бляшки, а разрушение новоообразованных сосудов под действием протеолитических ферментов приводит к геморрагиям, тромбозу, способствует деструкции бляшки и развитию ОКС.