У більшості випадків небажані ефекти глюкокортикоїдів не вимагають скасування препарату. Однак такі побічні дії, як затримка росту, остеопороз, катаракта незворотні навіть при скасуванні гормонотерапії.
Лікарська взаємодія
Дію глюкокортикоїдів посилюють еритроміцин (уповільнення їх метаболізму в печінці), саліцилати (збільшення не пов'язаної з білками фракції глюкокортикоїдів), естрогени. Індуктори мікросомальних ферментів печінки (наприклад фенобарбітал, фенітоїн, рифампіцин) знижують ефективність глюкокортикоїдів. Глюкокортикоїди послаблюють дію антикоагулянтів, протидіабетичних і антигіпертензивних препаратів і посилюють дію теофіліну, адреноміметиків, іммунодепресантів, НПВС. При поєднанні глюкокортикоїдів з непрямими антикоагулянтами можливий розвиток виразок шлунка і виразкової кровотечі.
Показання до застосування і режим дозування
Препарати показані в якості замісної терапії при недостатності кори надниркових залоз, для придушення секреції АКТГ, патогенетичної терапії в якості протизапальних, протиалергічних, імуносупресивних і протишокових засобів.
Безперервна схема застосування глюкокортикоїдів, в тому числі для замісної терапії, використовується найбільш часто. При призначенні препаратів необхідно враховувати фізіологічний добовий ритм секреції цих гормонів, тобто 2/3 добової дози призначають вранці, 1/3 - вдень. Слід враховувати, що пролонговані препарати для циркадної терапії непридатні, тому що призводять до значного пригнічення гіпоталамо-гіпофізарно-надниркової системи.
Альтернуюча схема призначення глюкокортикоїдів передбачає прийом зазвичай подвоєної добової дози препарату одноразово вранці через день. За такої схеми лікування у більшості пацієнтів істотно знижується частота пригнічення гіпоталамо-гіпофізарно-надниркової системи (при тій же ефективності) в порівнянні з безперервною підтримуючою терапією.
Інтермітуюча схема призначення нагадує альтернуючу, проте глюкокортикоїди застосовують короткими курсами (по 3-4 дні) з 4-денними інтервалами між ними. Ця схема також краща від безперервного застосування.
Пульс-терапія характеризується призначенням надвисоких доз - глюкокортикоїдів на короткий термін пацієнтам з важкими та небезпечними для життя захворюваннями або станами (наприклад, системними коллагенозами, васкулітами, важким ревматоїдним артритом з ураженням внутрішніх оргнанів, розсіяним склерозом). Препаратом вибору вважають метилпреднізолон.
При тривалій терапії глюкокортикоїдами виникає необхідність у зниженні дози до мінімальної ефективної, а іноді і в повній відміні препарату. Необхідність у припиненні прийому глюкокортикоїду може виникнути не тільки при позитивній динаміці захворювання, але і при появі важких побічних ефектів препарату.
Протипоказання
Протипоказання (відносні) для призначення глюкокортикоїдів - цукровий діабет (особливо фторовані глюкокортикоїди), психічні захворювання, епілепсія, виразкова хвороба шлунка та дванадцятипалої кишки, виражений остеопороз, важка артеріальна гіпертензія. При невідкладних станах (наприклад, шоці) глюкокортикоїди застосовують без врахування протипоказань.
При місцевому застосуванні (інгаляційному, внутрішньо- або навколосуглобовому, епідуральному, ректальному, зовнішньому, введенні в порожнину, наприклад плевральну) в патологічному вогнищі створюється висока концентрація препарату і значно знижується ризик розвитку системних небажаних реакцій.
2 ПУЛЬС-ТЕРАПІЯ ГЛЮКОКОРТИКОЇДАМИ
До певного часу залишалося дискутабельним питання про дозуваннях, способи введення і препарати вибору для проведення пульс-терапії (ПТ). У численних дослідженнях 80-90-х років переконливо доведено, що саме внутрішньовенне введення ударних доз володіє перерахованими вище протизапальними і імуносупресивними ефектами і значно перевершує по ефективності пероральне призначення ГК в аналогічних дозуваннях. Препаратом вибору до теперішнього часу, безумовно, є 6-метилпреднізолон, який має мінімальну мінералокортикоїдну активність і потужний протизапальний та імуномодулюючий ефект. На відміну від інших препаратів 6-метилпреднізолон має збалансовані геномні і негеномні ефекти. Концентрація метилпреднізолону в крові пропорційна дозі препарату, що вводиться, зв'язування з білками плазми носить лінійний характер, 77% зв'язується з альбуміном. Тривалість дії метилпреднізолону становить 24-72 години після інфузії, через 24 години 99% препарату виводиться і тривалість ефекту забезпечується впливом на функцію лімфоцитів. Імуносупресивна і протизапальна активність пульс-терапії залежить від дози. Так внутрішньовенне введення 1000 мг метилпреднізолону і більше призводить до взаємодії з усіма глюкокортикоїдними рецепторами, їх перезавантаження та експресії, що підвищує ефективність лікування.
Методики проведення пульс-терапії
«Класичною» методикою проведення ПТє внутрішньовенне введення метилпреднізолону щодня, протягом 3-х послідовних днів, з розрахунку 15-20 мг на кг ваги хворого на день (або 1000 мг на 1 кв.метр поверхні тіла), що становить в еквіваленті близько 1200 мг преднізолону всередину. Доза і схема введення була відпрацьована експериментально у хворих з кризом відторгнення трансплан танта. Препарат розводять у 100-250 мл 0,9% ізотонічного розчину натрію хлориду або 5% розчину глюкози і вводять протягом 35-45 хвилин. Більш повільне введення істотно знижує клінічну ефективність, в основному, за рахунок зниження імуносупресивного ефекту. Швидке введення, за 10-15 хвилин, може призвести до тяжких ускладнень, аж до розвитку гострої серцевої недостатності точності. Більш повільне введення (близько 3 годин) зі зменшенням дози до 10 мг на кг ваги доцільно у хворих з серцево-судинною патологією. Тільки у разі наявності показань в крапельницю добавляють гепарин (у хворих з ДВС синдромом, тромбозом), седативні препарати, панангін і серцеві глікозиди. Стимуляція фуросемідом через 15-20 хвилин після ПТ допускається тільки у разі анурії або олігоанурії.
Комбіноване застосування пульс-терапії метилпреднізолоном та циклофосфаном. Ця методика складається з класичної 3-х денної ПТ з додавання циклофосфану (ЦФ) на 2-й день, з розрахунку 15-20 мг/кг ваги хворого (або 1000 мг на кв.метр поверхні тіла). Циклофосфан розчиняють в одному флаконі з метилпреднізолоном у фізіологічному розчині або 5%-глюкозі і вводять внутрішньовенно крапельно протягом 35-45 хвилин. Для зменшення токсичної дії ЦФ можливе призначення хворому рясного пиття. У ряді випадків 1000 мг метилпреднізолону і 1000 мг циклофосфану призначається щомісяця.
Побічна дія та ускладнення пульс-терапії. Купірування і профілактика
Виходячи з механізму дії глюкокортикостероїдних гормонів, ударні дози метилпреднізолону має природними і досить добре вивченими побічними ефектами і ослож неніямі.
Побічні явища пульс-терапії метилпреднізолоном зазвичай обмежуються тахікардією і гіперемією, які в тій чи іншій мірі спостерігаються у більшості хворих як прямо під час інфузії, так і через кілька годин (в окремих випадках 2-х діб). У підлітків і у осіб зі схильністю до тахікардії профілактично призначаються седативні засоби (оксазепам 5-10 мг). Тахікардія зазвичай легко купірується призначенням 50 мг ателолола. Значно більш рідкісними побічними ефектами є емоційне збудження (безсоння), брадикардія і гіпотонія. Призначення седативних і снодійних препаратів швидко приводить нормалізації емоційного статусу і сну. Брадикардія і гіпотонія спостерігаються не більш ніж в 1-2% випадків проведення пульс-терапії і звичайно відзначаються під час інфузії метилпреднізолону або в перші 1,5-2 години після її закінчення. При перших симптомах розвитку гіпотонії та брадикардії - слабкості, запаморочення ня, нудоти, порушення зору необхідно негайно почати терапію кардіотоніками, у важких випадках застосовувати дексаметазон (від 16 до 40 мг в/в). Гикавка дуже рідко спостерігається після проведення пульс-терапії, проте в деяких випадках може набувати затяжного характеру (від кількох годин до кількох діб). Купірується п/ш введенням атропіну. Серед ускладнень ПТ на першому місці стоїть частий розвиток інтеркурентних інфекцій (бактеріальних і вірусних), зазвичай спостерігається в ослаблених хворих, при програмному призначення ПТ у комбінації з ЦФ. Реальної профілактики не існує, однак хворі мають бути поінформовані про можливості розвитку інфекцій та вживати заходів, направлених на запобігання інфікуванню. Артрит великих суглобів, зазвичай колінних, спостерігається менш ніж у 1% хворих. Артрит, як правило, розвивається через кілька годин, рідше діб, після інфузії, купірується призначенням 100-150 мг індометацину або диклофенаку. Анафілаксія і раптова смерть описані в літературі тільки як поодинокі випадки. Профілактикою анафілаксії є ретельний збір алергологічного анамнезу, при її розвитку негайне в/в введення дексаметазону 16-40 мг, норадреналіну. Відомі кілька випадків раптової смерті хворих, які отримували пульс-терапію. Летальний кінець спостерігався на тлі шлуночкової аритмії, яка, ймовірно, була обумовлена гострими метаболічними порушеннями в міокарді.
Не рекомендується призначення пульс-терапії при розвитку ІХС, серцевої недостатності, важких аритмій і неконтрольованої артеріальної гіпертензії. З особливою обережністю необхідно проводити пульс-терапію в осіб похилого та старечого віку. Для зменшення ризику кардіальних ускладнень забороняється поєднання пульс-терапії і петльових діуретиків - фуросеміду.
3 МІСЦЕВЕ ЗАСТОСУВАННЯ ГЛЮКОКОРТИКОЇДІВ
Локальне введення глюкокортикоїдів (ГК) являє собою один з найбільш ефективних способів лікування захворювань опорно-рухового апарату. Він використовується в практичній охороні здоров'я вже більше 50 років і в даний час є невід'ємним компонентом комплексного лікування ревматичних захворювань.