В настоящее время для оценки ассоциаций между ЛС и НЯ, включая ЛПП, проводятся ретроспективные эпидемиологические исследования, основанные на анализе баз данных. Однако и эти исследования имеют ряд ограничений, включая выборку пациентов и качество собранной информации, а также сложности с учетом вмешивающихся факторов при ретроспективном дизайне [12]. Кроме того, в таких исследованиях, как правило, можно проследить ассоциацию с ЛПП лишь для широко применяемых ЛС.
Гипердиагностика ЛПП может быть обусловлена отсутствием специфических маркеров для их распознавания. Так как по клинической, биохимической и морфологической картине ЛПП в большинстве случаев не отличимы от аналогичных заболеваний другой этиологии (острый или хронический гепатит, острые или хронические холестатические нарушения, алкогольная болезнь печени и т.д.), их диагноз основывается преимущественно на предположениях лечащего врача. Проведенный в Англии анализ спонтанных сообщений о гепатотоксических реакциях показал, что примерно в половине случаев причинно–следственная связь с ЛС отсутствует [22]. С целью определения причинно–следственной связи ЛПП с препаратом разработано несколько шкал, среди которых наиболее широкое применение у производителей и регуляторных органов получила шкала RUCAM (Roussel Uclaf Causality Assessment Method), основанная на оценке следующих критериев: время возникновения ЛПП, его клиническое течение, факторы риска, сопутствующие препараты, «нелекарственные» причины ЛПП, опубликованная информация о гепатотоксичности подозреваемого препарата и ответ на его повторное введение [23]. Однако целенаправленное исследование, проведенное Сетью лекарственных поражений печени (Drug–Induced Liver Injury Network), показало, что метод RUCAM не может рассматриваться в качестве надежного инструмента изучения ЛПП [24]. Таким образом, на сегодняшний день отсутствуют надежные методы определения причинно–следственной связи ЛПП с препаратом. Одним из наиболее важных критериев при определении причинно–следственной связи является возобновление НР при повторном введении препарата, однако повторное назначение ЛС после прекращения лечения связано с высоким риском, так как может привести к быстрому развитию более тяжелого рецидива ЛПП [24].
Предсказать возникновение идиосинкратической реакции на то или иное ЛС у конкретного пациента практически невозможно. В настоящее время проводятся активные исследования, направленные на определение факторов риска развития идиосинкратических ЛПП, и уже достигнуты определенные успехи в этом направлении. Например, показана корреляция между определенными генетическими факторами и риском гепатотоксичности при применении нестероидных противовоспалительных препаратов, противотуберкулезных препаратов, антибиотиков пенициллинового ряда (амоксициллин/ клавуланат и флоксациллин) и ряда других [10]. Однако практического выхода результаты этих исследований пока не имеют как в связи с отсутствием доступных для рутинного применения фармакогенетических тестов, так и в связи с тем, что для развития идиосинкратической реакции в большинстве случаев, по–видимому, необходимо комплексное воздействие нескольких факторов, включая генетические и факторы окружающей среды. Например, флуклоксациллин–индуцированное поражение печени сильно коррелирует с наличием аллеля HLA–B*5701, но ЛПП при приеме этого препарата развивается только у одного из 500–1000 носителей этого аллеля [25]. Для изучения клинических, генетических, иммунологических и других факторов риска развития ЛПП в США создана упомянутая выше Сеть лекарственных поражений печени (Drug–Induced Liver Injury Network), ведущая проспективный регистр пациентов с доказанными ЛПП. В задачи этой организации также входит разработка более совершенных методов определения причинно–следственной связи между ЛС и ЛПП [26].
В настоящее время, при отсутствии вышеуказанных знаний и инструментов, регуляторным органам достаточно сложно принимать решения в отношении ЛС, при применении которых зарегистрированы случаи ЛПП. Гепатотоксичность в последние десятилетия является главным основанием для отзыва ЛС с фармацевтического рынка и внесения изменений в инструкцию по медицинскому применению препаратов [2]. Например, в США в период с 1976 по 2005 г. 21% всех отозванных с рынка препаратов были отозваны именно в связи с гепатотоксичностью [27]. Однако отзыв с рынка препарата, который представляет опасность для небольшого числа людей, может привести к потере терапевтической опции для миллионов пациентов. При принятии такого решения регуляторным органам приходится тщательно взвешивать соотношение польза/риск, которое зависит не только от фармакологических свойств конкретного препарата, но и от наличия на рынке альтернативных ЛС с лучшим соотношением польза/риск.
В случае выявления высокого риска серьезных гепатотоксических реакций у ЛС, имеющих большое число терапевтических аналогов или применяемых для симптоматической терапии, решение об отзыве препарата с рынка принимается чаще. Однако и из этого правила есть существенные исключения. Несмотря на то, что препарат симптоматического действия – парацетамол – лидирует среди причин ЛПП, он не только продолжает оставаться на рынке, но и рассматривается в качестве препарата выбора для лечения боли и лихорадки. С одной стороны, это обусловлено тем, что гепатотоксические реакции на парацетамол развиваются преимущественно при передозировке или у лиц, злоупотребляющих алкоголем, в связи с чем их можно предупредить у значительной части пациентов, с другой стороны, – тем, что все альтернативные препараты также не лишены серьезных нежелательных эффектов, в том числе потенциально летальных (например, синдром Рейя и желудочно–кишечные кровотечения при применении ацетилсалициловой кислоты, агранулоцитоз при применении метамизола натрия). Для ЛС, применяемых для лечения угрожающих жизни заболеваний (злокачественных новообразований, тяжелых инфекций и т.д.), регуляторные органы допускают значительную большую степень риска. В частности, гепатотоксичность – распространенный побочный эффект противоопухолевых ЛС, особенно при применении высокодозных режимов терапии.
Первый представитель новой группы антибиотиков–кетолидов – телитромицин продолжает оставаться на фармацевтическом рынке, несмотря на то, что, по данным анализа спонтанных сообщений FDA, риск гепатотоксичности при его применении на 82% превышает таковой при применении других ЛС [28]. Один из самых широко используемых антибиотиков в мире – амоксициллина/клавуланат вызывает гепатотоксические реакции с частотой 17 на 100 000 назначений [27], а в случае использования длительных или повторных курсов лечения у лиц пожилого возраста – 1 на 1000 пациентов [29]. Он относительно часто вызывает желтуху (9, 91 случая на 100 000 назначений) [30] и лидирует среди антибиотиков в качестве причины госпитализаций, связанных с ЛПП [9]. Однако польза от применения этих антибиотиков для населения в целом продолжает превышать риск для отдельных пациентов. В этих случаях задачей регуляторных органов является внесение соответствующих предостережений в инструкцию по медицинскому применению препарата, позволяющих врачам соблюдать бдительность в отношении потенциальных ЛПП и более рационально применять соответствующие ЛС с учетом известных факторов риска [31].
В частности, максимальная суточная доза клавулановой кислоты, преимущественно обусловливающей гепатотоксичность амоксициллина/клавуланата (риск при применении амоксициллина в 5–9 раз ниже), ограничена для взрослых и детей старше 12 лет 600 мг/сут, для детей до 12 лет – 10 мг/кг массы тела [32]. Высокий риск развития ЛПП при применении телитромицина привел к необходимости ограничить показания к применению данного препарата случаями внебольничной пневмонии, возбудители которой резистентны к другим антибиотикам. В то же время острый бактериальный синусит и обострения хронического бронхита исключены из показаний к его применению, так как для лечения вышеупомянутых инфекций у телитромицина существуют более безопасные альтернативы.
В июле 2010 г. FDA опубликовало список из 13 ЛС, применение которых, по данным спонтанных сообщений, ассоциировалось с риском развития серьезных нежелательных явлений. В этот список было включено 2 антибиотика–макролида – азитромицин и кларитромицин, при лечении которыми сообщалось о случаях острой печеночной недостаточности [33]. В сопроводительном письме к списку указывалось, что наличие в нем препарата не означает, что подозреваемый риск установлен. В нем также подчеркивалось, что врачи не должны прекращать назначать эти препараты, а пациентам следует продолжать их прием. Тем не менее, этот список и внесение FDA предостережения о гепатотоксичности в инструкцию по медицинскому применению не зарегистрированного в РФ препарата Zmax (азитромицин с медленным высвобождением действующего вещества, 2 г) привлекло повышенное внимание российских врачей и даже потребовало специальных разъяснений со стороны директора НИИ антимикробной химиотерапии проф. Р.С. Козлова [34]. Вопрос о гепатотоксичности макролидов продолжает активно дискутироваться, в связи с чем хотелось бы более подробно остановиться на данной проблеме.
Макролиды
Макролиды могут быть отнесены к числу безопасных лекарственных средств, так как их гепатотоксический потенциал, проявляющийся преимущественно холестатическим гепатитом, расценивается в пределах 3, 6 случая на 100 тыс. пациентов. Применение в высоких дозах и/или длительное применение может увеличивать риск развития дисфункции печени. При применении макролидов, как и для подавляющего большинства ЛС других групп, возможно развитие идиосинкратических ЛПП. Предостережение о возможности развития дисфункции печени внесено в инструкцию по медицинскому применению практически всех препаратов данной группы.
Двумя главными факторами риска развития ЛПП, обусловленных собственной гепатотоксичностью, являются доза (разовая и курсовая) и способность препарата образовывать реактивные токсичные метаболиты [2, 9, 10, 36]. Метаболиты ЛС играют важную роль и в развитии идиосинкратических ЛПП. Значение метаболизма в механизме гепатотоксичности было недавно продемонстрировано в исследовании, проанализировавшем риск ЛПП при применении 207 наиболее часто назначаемых в США пероральных ЛС [37]. Оказалось, что ЛС, которые более чем на 50% метаболизируются в печени, достоверно чаще ассоциируются с повышением уровня АЛТ более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы, печеночной недостаточностью, трансплантацией печени и летальными исходами, чем ЛС с менее интенсивным метаболизмом. При использовании 12 ЛС, не метаболизирующихся в печени, не было выявлено ни одного случая недостаточности или трансплантации печени, а также фатальных ЛПП [38].