Изучение механизма образования метаболитов рассматривается в настоящее время в качестве основного вопроса в профилактике гепатотоксичности при разработке новых ЛС [2]. Уже есть данные о взаимосвязи между изоферментами цитохрома P450, принимающими участие в метаболизме ЛС, и развитием ЛПП. Последние чаще вызывают ЛС, подвергающиеся биотрансформации с участием CYP 2C9 и CYP 2C19, чем CYP3A и CYP2D6 [38, 39]. С этой точки зрения макролиды, в метаболизме которых преимущественно участвует CYP3A4, сопряжены с меньшим риском гепатотоксичности, чем, например, антикоагулянты непрямого действия, некоторые НПВП, антиэпилептические препараты и другие ЛС, метаболизирующиеся другими изоферментами цитохрома P450.
В зависимости от способности взаимодействовать с CYP3A4 все макролиды можно подразделить на 3 основные группы:
1) сильные ингибиторы этого изофермента (тролеандомицин, эритромицин и кларитромицин);
2) препараты с более слабым действием на CYP3A4 (мидекамицин, джозамицин и рокситромицин);
3) препараты, не влияющие на активность CYP3A4 (азитромицин, спирамицин и диритромицин) [40].
Препараты первой группы метаболизируются с участием CYP3A4 и посредством N–деметилирования образуют реактивные нитрозоалканы, связывающиеся с цитохромом Р450. Образование комплекса между метаболитом и активным центром фермента происходит путем ковалентной связи, что приводит к необратимому угнетению активности последнего. Препараты третьей группы не образуют комплексы с цитохромом, а препараты второй группы занимают промежуточное положение между ними. Риск гепатотоксичности в связи с образованием реактивных метаболитов и лекарственных взаимодействий наиболее высок для эритромицина и тролеандомицина (особенно при длительном применении и/или в высоких дозах) и ничтожно мал для азитромицина, спирамицина и диритромицина [35].
Азитромицин имеет существенные преимущества перед другими макролидами и с точки зрения кумулятивной дозы. Например, при инфекциях дыхательных путей курсовая доза эритромицина составляет 14 000–20 000 мг, кларитромицина – 7000–10 000 мг, джозамицина – 10 500–15 750 мг, в то время как азитромицина – 1500 мг.
Низкий потенциал гепатотоксичности азитромицина подтверждается и результатами фармакоэпидемиологических исследований. В обзорной статье C.Y. Chang и T.D. Schiano приводятся данные 7 проспективных и ретроспективных исследований, посвященных изучению гепатотоксичности ЛС при их применении в широкой медицинской практике [41]. Ни в одном из них не выявлено ни одного случая поражения печени, вызванного азитромицином. В Pubmed содержатся публикации лишь о 4 случаях обратимого внутрипеченочного холестаза при приеме азитромицина взрослыми пациентами, большинство из которых имели дополнительные факторы риска [42–45]. У детей описаны только случаи бессимптомного повышения печеночных ферментов [46].
В базе данных спонтанных сообщений о НЯ FDA (AERS) у больных, получавших азитромицин, за период с 1.11.1991 г. по 19.07.2000 г. было зарегистрировано 24 случая ЛПП (19 у взрослых и 5 у детей), в 5 из которых азитромицин применяли совместно с потенциально гепатотоксичными препаратами (парацетамолом и/или НПВП) [47]. За этот период число назначений азитромицина превысило 200 млн. Таким образом, частота развития тяжелых гепатотоксических реакций составила <0, 01 случая на 100 000 назначений (<1 случая на 10 000 000 назначений). В базе данных ВОЗ (VigiBase) сообщения о серьезных ЛПП у детей и подростков, получавших азитромицин, отсутствуют [48]. При анализе этой базы выявлено лишь 2 макролида, применение которых ассоциировалось с гепатотоксичностью у лиц в возрасте до 18 лет – эритромицин и джозамицин.
На сайте FDA (http://www.fda.gov/downloads/Advisory Committees/CommitteesMeetingMaterials/PediatricAdvisoryCommittee/UCM204775.pdf) расположен документ, также посвященный анализу зарегистрированных в постмаркетинговый период НЯ при применении азитромицина у детей и подростков. Анализ основан на данных системы AERS, в которую поступают сообщения от производителей ЛС, медицинских и фармацевтических работников, а также пациентов. Этот документ цитируется в статье «Лекарственные поражения печени, ассоциируемые с макролидами. Очевидна ли связь?» [49], однако в ней не приводится его детальный анализ, в связи с чем риск серьезных НЯ при применении азитромицина кажется внушительным.
В документе FDA указывается, что за период с октября 2008 по октябрь 2009 г. в базу данных AERS из всех стран мира поступило 526 сообщений (включая дубликаты) о НЯ на азитромицин, в том числе 464 сообщения о серьезных НЯ, из них 43 – с летальными исходами. В 49 случаях сообщалось о НЯ у детей и подростков в возрасте до 17 лет, в 126 – у лиц неизвестного возраста (не указан в сообщении), в остальных – у взрослых. Поскольку данный документ был посвящен безопасности препарата в педиатрии, далее приводится подробный анализ сообщений именно у этой категории пациентов, однако он наглядно демонстрирует недостатки данного метода, о которых говорилось выше, и необходимость критического подхода к оценке общего числа сообщений.
Среди извещений о НЯ в педиатрии после удаления дубликатов осталось 8 сообщений на Zmax и 43 – на азитромицин в целом. Информация о НЯ, потенциально связанных с применением изучаемого препарата, содержалась лишь в пяти из 8 сообщений на Zmax. Из 43 сообщений на действующее вещество азитромицин 11 были исключены в связи с тем, что описанные в них НЯ или не были связаны с применением данного препарата, или были одновременно несерьезными и ожидаемыми (внесенными в инструкцию по медицинскому применению). В итоге, дальнейшему анализу подверглись 37 сообщений, в том числе одно – с летальным исходом и 3 случая серьезных ЛПП, в одном из которых понадобилась трансплантация печени. Летальный исход наступил вследствие удушья у 15–месячной эфиопской девочки, к которой медицинские работники применили силу с целью заставить ее принять препарат. Из 3 случаев ЛПП доказать причинно–следственную связь с азитромицином не удалось ни в одном, так как у всех пациентов имелись другие потенциальные этиологические факторы, включая хроническую сердечную недостаточность, применение других препаратов с гепатотоксическим действием и острый вирусный гепатит.
По поводу кларитромицина в письме FDA говорится, что постмаркетинговый мониторинг безопасности выявил нечастые случаи (иногда тяжелые) дисфункции печени, включая холестатический гепатит с или без развития желтухи [33]. В большинстве случаев ЛПП носили обратимый характер. Кроме того, сообщалось о редких, в том числе фатальных, случаях печеночной недостаточности у пациентов с серьезными сопутствующими заболеваниями, принимавших сопутствующие ЛС.
Следует отметить, что в этой информации не содержится каких–то новых сведений. Предостережение о возможности развития всех ЛПП, перечисленных в письме FDA, включая желтуху и редкие случаи печеночной недостаточности и смертельного исхода, включено в инструкцию по применению оригинального препарата кларитромицина, который в России зарегистрирован под торговым наименованием Клацид.
По литературным данным, кларитромицин обладает сходным с эритромицином профилем гепатотоксичности и, по–видимому, сопряжен с аналогичным риском развития ЛПП [50, 51]. В частности, в британском популяционном исследовании типа «случай–контроль» скорректированное отношение шансов гепатотоксичности при применении кларитромицина составило 6, 1; эритромицина – 5, 3 [52]. Расчетная частота гепатотоксичности кларитромицина на 100 000 назначений, по данным австрийских экспертов, составляет 3, 8; эритромицина – 3, 6 [27]. У пациентов пожилого возраста при приеме высоких доз кларитромицина может развиваться обратимый холестатический гепатит [50]. Поскольку кларитромицин, подобно эритромицину, является ингибитором CYP3A4, риск развития гепатотоксических реакций может повышаться на фоне лекарственных взаимодействий, а также исходных заболеваний печени [53]. В целом прогноз при ЛПП, вызванных эритромицином и кларитромицином, хороший, однако описаны единичные случаи фульминантной печеночной недостаточности, в том числе с летальными исходами [50, 51, 53, 54].
Другие макролиды в связи с более редким применением хуже изучены в фармакоэпидемиологических исследованиях, однако при их применении также описаны ЛПП, включая серьезные [55–57].
Таким образом, имеющиеся данные не позволяют предположить повышение частоты развития гепатотоксических реакций под влиянием макролидов, включая азитромицин и кларитромицин. При использовании последних препаратов не описано каких–либо ранее не известных побочных эффектов со стороны печени, которые не были бы внесены в инструкцию по их применению, и требовали бы дополнительных регуляторных мер. Учитывая лучшую изученность этих препаратов, являющихся самыми широко используемыми макролидами в мире, с позиций рациональной фармакотерапии они продолжают оставаться препаратами выбора в своей группе.
1 Нежелательная реакция (НР) – неблагоприятная реакция, связанная с применением ЛС, используемого в рекомендованных дозах для профилактики, диагностики или лечения заболеваний, а также для изменения физиологических функций.