На пути поиска программы и инициального субстрата старения "Успехи геронтологии", 1999г., выпуск 3 (стр. 2 из 6)

Helfand et al. [49] показали, что работа некоторых генов взрослой дрозофилы (в постмитотических клетках) разворачивается по строгому графику. Причем, при изменении продолжительность жизни исследуемой линии в три раза, адекватно меняются и графики работы этих генов.

В работе Lithgow [64] описана единичная мутация, увеличивающая продолжительность жизни у Caenorhabditis elegans. Автор отмечает, что увеличивающие ее мутации существенно изменяют фенотип, в частности, повышают устойчивость к стрессам. Ebert et al. [35] путем изучения продолжительность жизни потомков гибридов долго и -короткоживущих нематод с предварительно идентифицированными на генной карте пятью областями, ответственными за эту величину, и последующими реципрокными скрещиваниями, нашли 10 локусов, ответственных за продолжительность жизни. Авторы отмечают, что ее увеличение скоррелировано с повышением уровня каталазы и супероксиддисмутазы у старых нематод. Особенно интересна работа Johnson et al. [54], авторы которой нашли у нематоды ген, нормальная работа которого сокращает продолжительность жизни - "age-1", мутация в нем на 70% увеличивает эту величину.

В работе [83] Shook et al. исследовали продолжительность жизни нескольких мутантов нематоды и их гибридов. Показано, что вариация средней продолжительности жизни на 90% определяется генетической компонентной. В обзоре [53] Jazwinski приходит к выводу, что старение - сложный, обусловленный геномной регуляцией процесс. Тот факт, что у монозиготных близнецов наблюдается конкордантность по продолжительности жизни также рассматривается как доказательство генетической обусловленности старения [28]. Однако нельзя не отметить, что коэффициент наследования по этому признаку крайне низок: у самых различных видов он не превышает 0.35 [39].

Средняя продолжительность жизни - четкий видовой признак.Этот факт твердо установлен, доказательства подробно описаны в работах [28, 39]. Smith в статье [84] рассматривает возможные причины ее быстрого роста в ходе эволюции приматов. Кроме того, сделано косвенное заключение, что в эволюции гоминид, в период, предшествующий становлению Homo sapiens, продолжительность жизни резко возросла за весьма короткий эволюционный срок [30]. Продолжительность жизни ни как не связана с размерами генома: продолжительность жизни людей и мышей различается на два порядка, а размеры генома у них практически одинаковы.

Коppеляция продолжительности жизни с эффективностью работы систем pепаpации ДНК

Многие авторы наблюдали корреляцию эффективности pепаpации и этой величины [9, 19, 40, 41, 42, 43], однако назвать это универсальным правилом нельзя [80, 23].

В работе [80] показано отсутствие прямой связи между эффективности репарации и продолжительности жизни. Bohr, Anson [23] изучая корреляции между повреждениями ДНК, эффективностью репарации и старением, указывают, что репарация различных участков ДНК имеет разную скорость и дает разные результаты.

Martinez [69] справедливо указывает, что сравнение эффективности репарации ДНК и продолжительности жизни разных видов является слабым доказательством причинной обусловленности. Более прямое доказательство - увеличение продолжительности жизни при увеличении эффективности репарации у одного вида. Нанося повторные повреждения бесполым кольчатым червям Paranais litoralis, автор добился увеличения продолжительности жизни червей. Он полагает,что, полученный эффект есть следствие стойкой активации эксцизионной репарации ДНК.

Murakami, Johnson [72] исследовали несколько долгоживущих мутантов нематоды - Caenorhabditis elegans и обнаружили, что у некоторых из них снижена плодовитость, но не у всех. Однако все они обладали повышенной устойчивостью к УФ, на основании чего авторы заключили, что УФ устойчивость и продление жизни обеспечивается одним механизмом. Zahn et al. [91] модифицированным методом щелочной элюции показали, что в различных тканях старых мышей увеличено число щелочелабильных сайтов и снижена репарация после обработки нитрооксихинолином. Особенно ярко выражены эти изменения в клетках мозга и сердца. Moriwaki et al. [70] показали, что в фибробластах человека с возрастом донора линейно снижается способность к репарации УФ - повреждений ДНК и растет мутабильность (изучены доноры от 10 до 100 лет). Toussaint, Remacle [85, 86], развивая гипотезу катастрофы ошибок Оргеля [28], указывают на важную роль репарации в определении продолжительности жизни.

О влиянии искусственного отбора на продолжительность жизни

В последние годы определенными успехами увенчались попытки провести селекцию на увеличение продолжительность жизни дрозофилы. Zwaan, Bijlsma, Hoekstra [92] удалось провести прямую селекцию на увеличение и снижение продолжительности жизни, причем результат ее оказался не скоррелированным ни с ранней, ни с поздней плодовитостью. В работе [92] приведен обзор более или менее успешных экспериментов, направленных на отбор мух с увеличенной продолжительностью жизни. В то же время Baret, Lebourg, Lints [21] выражают сомнения в некоторых результатах селекции дрозофилы по продолжительности жизни, полагая что такая селекция невозможна в принципе. Однако их мнение представляет собой скорее исключение.

Djawdan, Sugiyama [33], провели селекцию на увеличение продолжительности жизни дрозофилы, связанное с поздней плодовитостью мух. Hasson, Fanara [48] показали, что природные популяции мух, имеющие различия в длине торакса, различаются и по продолжительности жизни. Корреляция между продолжительностью жизни и длиной торакса положительная. Обнаруженные различия генетически обусловлены. Chippindale et al. [26], напротив, корреляции между продолжительностью жизни и весом при рождении или длиной торакса у 24 различных линий D. melanogaster не обнаружили. Однако среди этих линий долгожители имеют увеличенное на 12% время развития. Важно отметить, что при селекции на увеличение продолжительности жизни (по поздней плодовитости) не обнаруживается ни накопления мутаций, ни инбредной депрессии. Leroi et al. [62] провели детальный анализ корреляций между ранней или поздней плодовитостью, продолжительностью жизни и устойчивостью к голоданию дрозофил, а также влияния отбора по первому признаку на два остальных. Авторы показали, что упомянутые корреляции наблюдаются не всегда, и в определенных условиях возможен отбор дрозофил на увеличение продолжительности жизни без снижения ранней плодовитости мух.

Анализ вариации индивидуальной продолжительности жизни в популяциях и средней продолжительности жизни популяции от поколения к поколению

Несмотря на устойчивость средней продолжительности жизни как видового признака, особи синхронной популяции (имеющие одинаковый возраст и живущие в стандартных условиях) не умирают одновременно. Коэффициент ваpиации кривых выживания самых разных видов лежит в пределах 0.2-0.3 [39]. Более того, Lints et al. [59] в Бельгии и одновременно Д.М.Измайлов с соавт. [51, 52] в Институте химической физики РАН показали, что у дрозофилы происходят значительные спонтанные вариации продолжительности жизни от поколения к поколению без изменения формы кривых выживания. Причем в экспериментах Измайлова с соавт. насекомые разных поколений изучались в одинаковых условиях и практически одновременно.

Curtsinger et al. [29] также приводят примеры вариации продолжительности жизни у многих организмов и обсуждают генетическую природу этой изменчивости. В обзоре Phelan, Austad [79 ] рассмотрены вариации у линейных животных и их причины. Указано, что гибриды F1 инбредных линий более однородны. Однако конкретные причины таких вариаций продолжительности жизни до сих пор не известны.

Важно подчеркнуть, что основной вклад в вариацию продолжительности жизни вносит собственно механизм старения, а не генетическое разнообразие популяций. Это следует из того, что вариация продолжительности жизни внутри инбредных линий превышает межлинейную [39]. Особенно ярко это положение можно проиллюстрировать, сопоставив вариации по продолжительности жизни среди монозиготных (0.19) и дизиготных (0.25) близнецов [39].

Возникновение и эволюция процесса старения

Совершенно неясен вопрос о возникновение и эволюция процесса старения. Есть точка зрения, согласно которой гены моpтальности возникли с появлением многоклеточности и дифференциации функций между тканями [32] Естественный отбор у животных не может воздействовать на процессы, проявляющие себя только в пострепродуктивном периоде, а потому не может воздействовать на процесс старения [28].

Игнорируя это фундаментальное свойство старения, как и то, что естественный отбор сугубо индивидуален, Nusbaum [75] предполагает, что старение может быть результатом положительной селекции, так как этот процесс дает потенциальные эволюционные преимущества - возможность замены одних видов на другие. Rattan et al.[82] рассматривают вопрос о том, как генетически обусловленный процесс - старение - мог стать видовым признаком без действия отбора. В итоге автор приходит к старой теории плейотропности генов, называя это модным термином "виртуальное" старение.

Характерную ошибку в своих рассуждениях допускает Parsons [77]: он предсказывает невозможность увеличения продолжительности жизни человека на основании того, что на Homo sapiens слабо действует естественный отбор. Из этого рассуждения следует, что в природных популяциях животных, где естественный отбор действует эффективно, должна увеличиваться продолжительность жизни. На самом деле этого не происходит, поскольку признаки, проявляющие себя в пострепродуктивном периоде не, могут быть закреплены в ходе эволюции.

Потенциальная фаза старения

На основании собственных и литературных данных о динамики смертности дрозофилы в норме и после

-облучения, а также об изменении со временем числа дефектов вторичной структуры ДНК клеток постмитотических тканей мышей в норме и после -облучения, мы пришли к выводу о существовании потенциальной фазы старения [14] - периода, когда нет явных фенотипических проявлений старения: снижения репродукции, адаптивных возможностей, смертности, но определенные изменения организма происходят. Изменяется поведение, "запоминаются" и мутагенные и антимутагенные воздействия, сокращающие и увеличивающие продолжительность жизни, причем не просто "запоминаются", но и усиливаются (аналогичные воздействия в позднем возрасте менее результативны).